一种氨基酸衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种可用于凝血因子(Factor)XIa抑制作用的氨基酸衍生物及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N

【技术实现步骤摘要】
一种氨基酸衍生物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一类新的氨基酸衍生物，可作为凝血因子XIa的抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法以及其在制备用于预防或治疗血栓和血管栓塞相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]血栓是一种病理性产物，是心脏和血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集而形成的固体质块。血栓形成后，部分或全部脱落，随血液流动，堵塞血管而成为栓塞。血栓或血栓栓塞会引发一系列的心脑血管疾病，已成为世界范围内发病率和死亡率的主要原因。全球每年有2600多万人死于各种血栓性疾病，在我国其发病率也逐年上升。根据中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果，死于心脑血管疾病的占死亡人数的22.5％。在这种严峻形势下，开发廉价、安全、有效的抗血栓药物对人类健康具有十分重要的意义。
[0003]经典的凝血级联反应在认识静脉血栓的形成起到关键作用。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)两种通路传递血液凝结行为.处于反应路径上游的Factor XI(FXI)被激活成Factor XIa(FXIa)，可以催化Factor IX(FIX)成Factor IXa(FIXa)，继续结合Factor VIIIa(FVIIIa)，共同高效低地的生成Factor Xa(FXa)。拮抗Factor Xa(FXa)的活性，实现防止血液凝结的临床效果，就是以利伐沙班为代表的沙板类药物的作用靶点。如Factor Xa(FXa)的活性保持，再经Factor Va(FVa)的协同作用，可以将Factor II(FII)激活成凝血酶(Factor IIa，FIIa)，最终形成纤维蛋白，聚集成大小不一的血栓斑块。FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶(Factor IIa，FIIa)可反馈激活FXI，活化的FXIa又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。
[0004]与此同时，临床荟萃研究发现，这些抗凝药物都会引起不同程度、不同比例的出血风险。无论是传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，还是近年上市的新药，如凝血因子FXIa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，都可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗血栓新药具有重要价值。
[0005]凝血因子FXI(Coagμlation factor XI)又名血浆凝血激酶前质(Plasma thromboplastin antecedent)，是一种丝氨酸水解酶原，是一种非活化状态，其在肝脏合成，分子量为160KD。凝血因子FXI正常情况下以二聚体形式(Homodimer)存在，会被活化而转换为凝血因子FXIα。其转化过程为：在内源性凝血过程中，因血液与带负电荷的异物表面接触时，首先由凝血酶原(FII)结合到异物表面，被激活为凝血酶(FIIα)，随后将凝血因子FXI激活为凝血因子FXIα，从而启动内源性凝血途径。在上述凝血级联机制中，凝血因子FXIα由于位于内在凝血途径的源头附近，内源凝血途径的开始和凝血因子FXIα的形成对导致血凝块形成非常重要。近年来有研究表明，增高凝血因子FXI的水平与男性的静脉血栓形成和心肌梗死相关联，并增加了脑血管以及冠状动脉病的几率。因而推断抑制FXIα即可以有效地抑制血栓形成并且不会导致显著出血。
[0006]目前，针对FXI/FXIα靶点，大约有23个候选化合物在进行研究，尚无药物上市，进展最快为临床Ⅱ期研究中。截止2020年05月10日，正在进行临床II期研发的候选化合物有6个，其中，有3个为小分子化学药物，3个为生物药。另外有4个候选化合物在进行I期临床研发，累计共有10个在进行临床研究。小分子抑制剂中，SHR-2285、ONO-5450598未公开报道结构，如下为已公开结构的处于临床研究阶段的品种。
[0007][0008]综上所述，从药物发展趋势来看，在小分子化合物方面，有至少多组化合物在进行成药性研究，但基于药效的临床数据尚未完全公布，也没有候选化合物开展临床III期。因此，如何开发出适合临床需要，具有良好成药参数的全新结构凝血因子FXIα抑制剂仍是目前该领域面临的巨大挑战。
[0009]本专利技术通过深入分析靶点蛋白分子结构，创造性的进行一系列的有机小分子构效关系研究，所涉及的一系列化合物，体外多项生物测试结果显示对于凝血因子(Factor)XIa，极低浓度即可产生明显的抑制活性作用，其中的一些优选化合物在低浓度的条件下即可显著延长人的全血液凝结时间，无论是1.5倍还是2.0倍凝结延长时间。都达到了可实用的标准，具有乐观的成药前景。经典的大鼠动静脉血栓实验(AVST)验证了实施例17的化合物具有显著的生物体内抗血栓作用。所以，本专利技术的化合物具有比本领域专利技术背景中提及所提及的化合物具有更大的临床潜力。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一类新的凝血因子XIa抑制剂。所述化合物为式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药：
[0011][0012]其中
[0013]A选自苯基和环己基；
[0014]R1各自独立地选自卤素、C
1-6
烷基、四唑基和三唑基，所述C
1-6
烷基、四唑基或三唑基各自任选地被一或多个选自氨基和卤素的取代基取代；
[0015]n为0、1、2或3；
[0016]R2和R3各自独立地选自H和C
1-6
烷基；
[0017]m为0或1；
[0018]R4为H；
[0019]R6选自H和C
1-6
烷基；
[0020]R7为H或任选地被一或多个R
10
取代的苯基、苄基、萘基，茚基、吲哚、苯并咪唑、环己基；
[0021]R
10
各自独立地选自-(CH2)r-C(O)s-R
11
；
[0022]r为0或1；
[0023]s为1或2；
[0024]R
11
选自H、-CH2R
12
和任选地被R
13
取代的C
1-6
氧代烷基；
[0025]R
12
选自C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和苯基；
[0026]R
13
选自-OCOOR
14
和
[0027]R
14
选自C
1-6
烷基和C
3-6
环烷基；
[0028]R5为任选地被一或多个R8取代的苯基或Cp烷基；
[0029]p为0、1、2、3、4、5或6；
[0030]R8为在苯基取代位置为邻位或间位或对位的-NR
15
R
16
；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药：其中A选自苯基和环己基；R1各自独立地选自卤素、C
1-6
烷基、四唑基和三唑基，所述C
1-6
烷基、四唑基或三唑基各自任选地被一或多个选自氨基和卤素的取代基取代；n为0、1、2或3；R2和R3各自独立地选自H和C
1-6
烷基；m为0或1；R4为H；R6选自H和C
1-6
烷基；R7为H或任选地被一或多个R
10
取代的苯基、苄基、萘基，茚基、吲哚、苯并咪唑、环己基；R
10
各自独立地选自-(CH2)r-C(O)s-R
11
；r为0或1；s为1或2；R
11
选自H、-CH2R
12
和任选地被R
13
取代的C
1-6
氧代烷基；R
12
选自C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和苯基；R
13
选自-OCOOR
14
和R
14
选自C
1-6
烷基和C
3-6
环烷基；R5为任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪菊，戴静芳，吴少平，张俊清，
申请(专利权)人：西安禾渼生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：