一类PSMA靶向的内过氧化物体系及应用制造技术

一类PSMA靶向的内过氧化物体系及应用，属于生物医药技术领域。该内过氧化物体系是基于PSMA靶向性小分子谷氨酸尿素类似物(glutamate

【技术实现步骤摘要】
一类PSMA靶向的内过氧化物体系及应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，特别涉及一类PSMA靶向的内过氧化物体系及应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是困扰男性的恶性肿瘤。前列腺癌在我国的发病率呈现上升趋势,随着年龄增长，患病概率增加。前列腺癌发病后进展缓慢，但如果发展为恶性并进行转移，则变为极难治疗的恶性疾病。前列腺特异性膜抗原(Prostate
‑
Specific Membrane Antigen,PSMA)是前列腺癌特异性地过度表达的蛋白质，而正常组织的蛋白表达仅少量存在于泪腺、唾液腺、近端肾小管等。因此，PSMA已经成为高灵敏度前列腺癌病灶定位显像以及靶向治疗的理想靶点。
[0003]目前，前列腺癌的治疗方法主要根据癌症的发展阶段进行选择，主要包括激素疗法、放射疗法、外科手术、化学疗法、组合疗法以及光动力疗法。其中，光动力治疗是一个极具应用潜力的抗癌疗法。光敏剂聚集肿瘤部位后，使用特定波长光进行照射，光敏剂可将周围的分子氧转化为单线态氧等活性氧物种，单线态氧可破坏生物分子或细胞结构，引起肿瘤细胞凋亡，血管损伤或诱发免疫反应清除肿瘤细胞。光动力治疗使用较为安全的光敏剂和分子氧，并在肿瘤病灶进行光源照射，因此有着较高的安全性和精准度。但是，光动力治疗依然存在限制因素：首先，由于光源的穿透能力有限，光动力治疗依然无法治疗深处肿瘤和体积较大的实体瘤；其次，肿瘤特殊的低氧环境较大程度限制了单线态氧的产生。此外，肿瘤也具有多种平衡氧化损伤的机制，保护肿瘤免于死亡。因此，不依赖于肿瘤周围氧气，无需光源刺激的单线态氧释放体系对于癌症的治疗具有重要的生物医学价值。此外，单线态氧也可被一些荧光染料捕捉，放大荧光染料的荧光强度，进而实现靶点或组织的定位显像，如Si
‑
DMA等。

技术实现思路

[0004]为了开发具有PSMA靶向性的诊疗体系，实现前列腺癌的诊断和定位杀伤，解决传统疗法(如放疗)的耐药问题，本专利技术提供了一类具有PSMA靶向功能的内过氧化物体系。该体系是基于PSMA靶向性小分子，谷氨酸尿素类似物(glutamate
‑
urea
‑
lysine,GUL)，同时引入萘类内过氧化合物作为单线态氧释放基团(通式I)。萘类内过氧化合物有着较小的体积，可最大程度减小对GUL和PSMA特异性结合的影响。由于单线态氧的释放速率和内过氧化合物的结构有关，为了评估单线态氧释放速率在抗癌中的效果，本专利技术提出了四种具有不同单线态氧释放半衰期的结构，引入到谷氨酸尿素类似物中，构建具有PSMA靶向能力的内过氧化物。为评估本专利技术中化合物的靶向性，选用PSMA表达不同的三类细胞LNCap、DU145和PC
‑
3细胞，其中LNCap细胞中的PSMA表达程度较高，而UC145和PC
‑
3细胞中的较低。MTT实验证明开发的内过氧化物对PSMA表达程度较高的
[0005][0006]LNCap有着更好的抑制效果，实现了靶向性杀伤。同时，细胞成像实验证明，开发的内过氧化物对LNCap有着更好的成像效果，体现了本专利技术在前列腺癌定位显像中的应用潜力。
[0007]本专利技术开发结构通式I，但是对所治疗和诊断的化合物结构没有特别限定，这完全取决于与GUL相连的内过氧的结构。所述内过氧结构包括不同取代基取代的萘类内过氧，不同取代基取代的2
‑
羰基吡啶酮类内过氧和不同取代基取代的蒽类内过氧等(通式I)。。
[0008]其中，R1‑
R3，R5‑
R7，R9‑
R
12
，R
14
‑
R
16
各自独立的为氢、羟基，氨基，三甲基硅基(
‑
Si(CH3)3)、碳原子数为2
‑
6的烯基、碳原子数为2
‑
6的炔基，碳原子数为1
‑
2的烷氧基，碳原子数为1
‑
6的烷胺基，碳原子数为2
‑
6的烷氧基烷基、碳原子数为1
‑
6的烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2
‑
6的烷氧基羰基、碳原子数为6
‑
20的芳基、碳原子数为3
‑
10的杂环烷基或者其中，x为1
‑
2000的整数。这里碳原子数为6
‑
20的芳基包含苯系芳基和具有芳香性的杂环基。
[0009]优选的，R1‑
R3，R5‑
R7，R9‑
R
12
，R
14
‑
R
16
各自独立的为氢、羟基、三甲基硅基团(
‑
Si(CH3)3)、氨基、卤素、碳原子数为1
‑
6的烷基、碳原子数为6
‑
20的芳基(包含苯系芳基和杂芳基)、或者其中，x为5
‑
200的整数。
[0010]对于取代基更优选的，x为5
‑
50的整数。
[0011]R4，R8，R
13
或R
17
各自独立的为碳原子数为4
‑
12的芳基、碳原子数为0
‑
6的烷基(亚烷基)、碳原子数为2
‑
6的炔基、其中m为0
‑
10的整数。这里碳原子数为4
‑
12的芳基包含碳原子数为4
‑
12的芳基、含有芳环的基团、杂芳基、含杂芳环的基团。碳原子数为0
‑
6的烷基指的是n为0
‑
6的整数，碳原子数为2
‑
6的炔基指的是m1与m2的和为0
‑
4的整数。
[0012]优选地，R4，R8，R
13
或R
17
各自独立的为各自独立的为各自独立的为其中，n1与n2的和为0
‑
6的整数，n3与n4的和各自独立的为0
‑
8的整数，n5与n6的和为0
‑
7的整数，n7与n8的和为0
‑
10的整数，n为0
‑
6的整数，m为0
‑
10的整数。
[0013]通式I化合物的合成路线如下，但是合成方法没有特别的限定，这取决于内过氧部分和选取的GUL结构类型。
[0014][0015]其中，R1‑
R3，R5‑
R7，R9‑
R
12
，R
14
‑
R
16
，R4，R8，R
13
或R
17
的定义同结构通式中的定义。
[0016]本专利技术提供的化合物可用于前列腺癌的治疗和诊断。
[0017]所述的内过氧化物体系用于前列腺癌的治疗和诊断。
[0018]所述的内过氧化物体系用于定位PS本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类PSMA靶向的内过氧化物体系，其特征在于，该类内过氧化物体系具有如下结构通式：其中，各自独立的为或者R1‑
R3，R5‑
R7，R9‑
R
12
，R
14
‑
R
16
各自独立的为氢、羟基、三甲基硅基、氨基、碳原子数为2
‑
6的烯基、碳原子数为2
‑
6的炔基、碳原子数为1
‑
2的烷氧基、碳原子数为1
‑
6的烷胺基、碳原子数为2
‑
6的烷氧基烷基、碳原子数为1
‑
6的烷基、三氟甲基、卤素、碳原子数为2
‑
6的烷氧基羰基、碳原子数为6
‑
20的芳基、碳原子数为6
‑
20的杂芳基、碳原子数为3
‑
10的杂环烷基或者其中，x为1
‑
2000的整数；R4，R8，R
13
和R
17
各自独立的为碳原子数为4
‑
12的芳基、碳原子数为0
‑
6的烷基、碳原子数为2
‑
6的炔基、其中m为0
‑
10的整数；所述碳原子数为4
‑
12的芳基包含碳原子数为4
‑
12的芳基、含有芳环的基团、杂芳基、含有杂芳环的基团。2.根据权利要求1所述的一类PSMA靶向的内过氧化物体系，其特征在于，R1‑
R3，R5‑
R7，R9‑
R
12
，R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晋，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：