一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用技术

一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物，其结构通式如下式(I)：Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体；X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。还提供了一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物的制备方法和在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术的蛋白降解嵌合体衍生物在多种头颈癌细胞及结直肠癌细胞上与原型药川楝素相比显示增强的抗肿瘤活性，通过检测STAT3蛋白含量，发现在两种细胞中低剂量下均可特异性降解STAT3蛋白。本发明专利技术的蛋白降解嵌合体对头颈癌及结直肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及一系列具有选择性降解STAT3蛋白的川楝素PROTAC化合物及其应用，该化合物可被制成用于STAT3介导的相关肿瘤的治疗药物。

技术介绍

[0002]根据2020年全球最新癌症数据显示，中国新发癌症人数位居全球第一，严重危害我国人类生命健康。肿瘤分类及机制复杂，抗肿瘤靶标及靶向药物严重不足，纵观2006到2015 年间各领域新药研发成功率，肿瘤仅有5.1％，是亟需创新药物的重大疾病领域。
[0003]STAT3转录因子作为重要的致癌基因，在肿瘤微环境中被各种细胞因子和生长因子激活后，会触发STAT3的磷酸化，随后STAT3二聚化并转移至细胞核，参与调控肿癌细胞增殖、血管生成、侵袭、转移、耐药性及免疫逃逸。STAT3高表达于结直肠癌及头颈部肿瘤，与肿瘤的发生发展密切相关，是治疗两种肿瘤的潜在靶点。STAT3在头颈癌中的异常激活不仅是恶性行为的基础，也是铂类化疗和放疗等标准治疗中关键的耐药机制，此外，靶向STAT3通路已被证明可以消除HNSCC中EGFR抑制剂的耐药性。
[0004]目前通过靶向上游受体和非受体酪氨酸激酶通路抑制STAT3的小分子，由于缺乏特异性，无法应对其他信号通路的代偿；靶向SH2结构域的短肽及模拟肽抑制剂存在稳定性低、生物利用度低的局限性；靶向SH2结构域的非肽类抑制剂则由于仅抑制二聚化的STAT3，而难以抑制单体STAT3的转录活性，从而参与介导致癌基因如MET、MRAS的转录；作用于DNA或RNA 水平的CRISPR
‑
CAS9和siRNA/shRNA技术面临不可逆编辑、存在脱靶效应等弊端。
[0005]靶向蛋白降解嵌合体PROTAC作为一种新兴的蛋白降解技术近年来脱颖而出，也受到了广大制药公司的关注。PROTAC是一种“杠铃状”的双特异性分子，一端靶向需要降解的靶蛋白，另一端靶向E3泛素化连接酶，三元复合物一经形成，则可引发多聚泛素化过程诱导靶蛋白降解。
[0006]中药活性有效成分因资源丰富，结构复杂骨架多样，是药源分析及发现的重要来源。因此，基于PROTAC的优势，筛选可特异性结合STAT3的中药小分子川楝素，将其应用于STAT3 的靶向降解对肿瘤的治疗具有重要意义。目前还未见类似的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用，所述的这种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用要解决现有技术中的药物对于治疗结直肠癌及头颈部肿瘤的效果不佳的技术问题。
[0008]本专利技术提供了一种化合物(具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物)，其结构通式如下式(I)：
[0009][0010]Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体，所述Cereblon蛋白配体选自沙立度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物、酰胺类化合物或者邻苯二酰亚胺类化合物中的任意一种；
[0011]X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。
[0012]优先的，所述的Cereblon蛋白配体的结构通式如下：
[0013]或者
[0014]其中A选自O或者S；
[0015]优选的A选自O；
[0016]优选的，所述的VHL蛋白配体的通式如下：
[0017]或者
[0018]其中R选自：
‑
H、卤素或者C1
‑
5直链/支链烷基。
[0019]在本专利技术的优选实施方式中，所述R选自：
‑
H或者
‑
CH3。
[0020]优选的，所述的连接基团为下述结构的任意一种：
[0021][0022]或者
[0023]为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0024]本专利技术提供了上述一种化合物的制备方法，包括下列步骤：
[0025](a)首先以相应蛋白配体和3
‑
(溴甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁酯为原料，以N
‑
甲基吡咯烷酮为溶剂体系，加入二异丙基乙胺，搅拌反应至原料反应完全得产物S2,
[0026][0027](b)将上述产物S2溶于二氯甲烷，以三氟乙酸室温催化反应完全得到产物S3,
[0028][0029](c)将川楝素S4
[0030]溶于二氯甲烷，分别加入丁二酸酐和4
‑
二甲氨基吡啶，室温反应完全。粗品溶于乙酸乙酯，洗涤浓缩即可得到产物S5，
[0031](d)以产物S3和S4为原料，无水N，N
‑
二甲基甲酰胺、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑ꢀ
四甲基脲六氟磷酸酯和二异丙基乙胺为反应溶剂，0℃搅拌至原料反应完全，洗涤并浓缩，即可得到蛋白降解嵌合体衍生物S6；
[0032][0033]具体的，所述的蛋白配体的结构式为：
[0034]本专利技术还提供了上述化合物、上述化合物其药学上可接受的盐、上述化合物的立体异构体、上述化合物的几何异构体、上述化合物的互变异构体、上述化合物的酯、上述化合物的前药、上述化合物的溶剂化物、上述化合物的代谢产物、上述化合物的氮氧化物或者上述化合物的氘代化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
[0035]进一步的，所述的肿瘤为结直肠癌或者头颈部肿瘤。
[0036]本专利技术还提供了上述化合物、上述化合物其药学上可接受的盐、上述化合物的立体异构体、上述化合物的几何异构体、上述化合物的互变异构体、上述化合物的酯、上述化合物的前药、上述化合物的溶剂化物、上述化合物的代谢产物、上述化合物的氮氧化物或者上述化合物的氘代化合物在制备治疗STAT3过度激活相关的肿瘤的药物中的用途。
[0037]本专利技术提供的化合物，通过中间体Linker分别在一端靶向所要降解的目标蛋白STAT3，另一端靶向结合E3泛素连接酶，形成一个完整的化合物分子(蛋白降解嵌合体)。
[0038]本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。体外药理实验表明本专利技术的蛋白降解嵌合体衍生物在多种头颈癌细胞及结直肠癌细胞上与原型药川楝素相比显示增强的抗肿瘤活性，通过检测STAT3蛋白含量，发现在两种细胞中低剂量下均可特异性降解STAT3蛋白。体内药理实验均表明该类蛋白降解嵌合体对头颈癌及结直肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性，并优于原型药川楝素。临床前研究发现可抑制头颈癌PDX模型及结直肠癌PDO模型，具有高效、低毒等优点，因此可用于制备抗头颈部肿瘤及抗结直肠癌药物。
附图说明
[0039]图1为根据本专利技术所有实施例的蛋白降解嵌合体的LS
‑
MS图谱验证。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：其结构通式如下式(I)：Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体，所述Cereblon蛋白配体选自沙立度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物、酰胺类化合物或者邻苯二酰亚胺类化合物中的任意一种；X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。2.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的Cereblon蛋白配体的结构通式如下：或者其中A选自O或者S。3.根据权利要求2所述的一种化合物，其特征在于：A选自O。4.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的VHL蛋白配体的通式如下：或者其中R选自：
‑
H、卤素或者C1‑5直链/支链烷基。5.根据权利要求4所述的一种化合物，其特征在于：所述R选自：
‑
H或者
‑
CH3。6.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的连接基团为下述结构的任意一种：
或者7.权利要求1所述的一种化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(a)首先以相应蛋白配体和3
‑
(溴甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁酯为原料，以N
‑
甲基吡咯烷酮为溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，栾鑫，靳金美，陈红专，吴也，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：