一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用技术

一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物，其结构通式如下式(I)：Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体；X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。还提供了一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物的制备方法和在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术的蛋白降解嵌合体衍生物在多种头颈癌细胞及结直肠癌细胞上与原型药川楝素相比显示增强的抗肿瘤活性，通过检测STAT3蛋白含量，发现在两种细胞中低剂量下均可特异性降解STAT3蛋白。本发明专利技术的蛋白降解嵌合体对头颈癌及结直肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。肠癌肿瘤模型均有显著抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种具有STAT3降解活性的川楝素PROTAC化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及一系列具有选择性降解STAT3蛋白的川楝素PROTAC化合物及其应用，该化合物可被制成用于STAT3介导的相关肿瘤的治疗药物。

技术介绍

[0002]根据2020年全球最新癌症数据显示，中国新发癌症人数位居全球第一，严重危害我国人类生命健康。肿瘤分类及机制复杂，抗肿瘤靶标及靶向药物严重不足，纵观2006到2015 年间各领域新药研发成功率，肿瘤仅有5.1％，是亟需创新药物的重大疾病领域。
[0003]STAT3转录因子作为重要的致癌基因，在肿瘤微环境中被各种细胞因子和生长因子激活后，会触发STAT3的磷酸化，随后STAT3二聚化并转移至细胞核，参与调控肿癌细胞增殖、血管生成、侵袭、转移、耐药性及免疫逃逸。STAT3高表达于结直肠癌及头颈部肿瘤，与肿瘤的发生发展密切相关，是治疗两种肿瘤的潜在靶点。STAT3在头颈癌中的异常激活不仅是恶性行为的基础，也是铂类化疗和放疗等标准治疗中关键的耐药机制，此外，靶向STAT3通路已被证明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：其结构通式如下式(I)：Y为E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体，为Cereblon蛋白配体或VHL蛋白配体，所述Cereblon蛋白配体选自沙立度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物、酰胺类化合物或者邻苯二酰亚胺类化合物中的任意一种；X为川楝素与E3泛素连接酶复合体中的特定蛋白配体之间的连接基团。2.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的Cereblon蛋白配体的结构通式如下：或者其中A选自O或者S。3.根据权利要求2所述的一种化合物，其特征在于：A选自O。4.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的VHL蛋白配体的通式如下：或者其中R选自：
‑
H、卤素或者C1‑5直链/支链烷基。5.根据权利要求4所述的一种化合物，其特征在于：所述R选自：
‑
H或者
‑
CH3。6.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的连接基团为下述结构的任意一种：
或者7.权利要求1所述的一种化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(a)首先以相应蛋白配体和3
‑
(溴甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁酯为原料，以N
‑
甲基吡咯烷酮为溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，栾鑫，靳金美，陈红专，吴也，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：