医药组合物制造技术

本发明专利技术提供一种包含抗原特异性优异且具有遗传多样性的T细胞群体的医药组合物，以及使用该医药组合物的癌症的预防或治疗方法。使用该医药组合物的癌症的预防或治疗方法。使用该医药组合物的癌症的预防或治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】医药组合物


[0001]本专利技术涉及一种包含抗原特异性优异且具有遗传多样性的T细胞群体的医药组合物，以及使用该医药组合物的癌症的预防或治疗方法。

技术介绍

[0002]T细胞在对细菌或者病毒等外来病原体或癌细胞等异常细胞的免疫应答中发挥核心作用。因此，T细胞功能低下被认为会促使病原体感染或癌的产生。对起因于T细胞功能低下的疾病而言，T细胞的补充、再生可成为改善或治疗疾病症状的极为有效的手段。
[0003]在使用人及小鼠的研究中，在针对感染性疾病、肿瘤进行T细胞补充疗法时，已知使用具有遗传多样性的T细胞群体的方法可诱导针对目标组织或抗原的多种免疫反应，同时该方法不易受到由于抗原表达低下或变异而产生的免疫逃逸(immune escape)的影响，因此可获得较好的治疗效果。
[0004]并且，已提出使用通过iPS细胞等多能干细胞扩增的T细胞进行的T细胞补充疗法。通过使用对目标抗原具有特异性的T细胞作为用于制备iPS细胞的原料，可制备与原始T细胞示出相同抗原特异性的再生T细胞(非专利文献1；本文献的内容，以其整体引入本说明书中作为参照)。在此方法中，所建立的iPS细胞是以来自单一细胞的细胞群体(集落，colony)单位进行重编程的。根据该方法，可以利用细胞性状稳定，分化为目标细胞、组织的效率高，通过基因分析等确认无变异或异常的iPS细胞株。在此，为了确认克隆的质量或对患者的适用性，有必要逐个检查克隆，因此克隆化被认为是重要的工序。
[0005]作为现有技术，将T细胞受体(T cell receptor：TCR)或嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor：CAR)的基因导入T细胞的基因修饰T细胞已被报道，但导入的所述受体的基因序列是单一的(专利文献1～3)。此外，使从外周血T细胞制备的iPS细胞再分化，制备具有与原始T细胞相同的抗原特异性的T细胞的方法已被报道，但并未提及赋予遗传多样性的相关内容(专利文献4)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：特表2017
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534261
[0009]专利文献2：特表2017
‑
530694
[0010]专利文献3：特表2018
‑
514204
[0011]专利文献4：特开2017
‑
158559
[0012]非专利文献
[0013]非专利文献1：Nishimura T，et al.Generation of rejuvenated antigen
‑
specific T cells by reprogramming to pluripotency and redifferentiation.Cell Stem Cell.2013Jan 3；12(1)：114
‑
126.

技术实现思路

[0014]专利技术要解决的问题
[0015]iPS再生T细胞疗法是在由患者个人的T细胞制备iPS细胞(T
‑
iPS细胞)后，使用该T
‑
iPS细胞使T细胞再生，将该再生T细胞用于治疗患者的方法。
[0016]通常，在利用iPS细胞株的方法中，要进行克隆化，但克隆化意味着将选定的克隆以外排除。因此在将通过T细胞建立的iPS细胞进行克隆化时，存在于原始T细胞群体的遗传多样性会完全丧失。这意味着只能利用以单一的抗原表位为对象的免疫反应。然而，在以单一的抗原表位为对象的免疫反应中，可能会产生易于受到抗原分子的表达低下或变异等引起的免疫逃逸(immune escape)的影响，在T细胞补充疗法中难以获得较好治疗效果的问题。另一方面，在现有的T细胞补充疗法中，尽管能够使用具有遗传多样性的T细胞群体，但会产生由于T细胞群体在体外的扩增使得T细胞耗竭，针对抗原的免疫反应下降的问题。
[0017]在临床现场，人们希望有克服上述问题的T细胞补充疗法，希望提供一种维持对抗原的免疫反应，且具有遗传多样性的T细胞群体，以及提供一种使用该T细胞群体的有效的癌症的预防或治疗方法。
[0018]本专利技术的目的是提供一种包含抗原特异性优异且具有遗传多样性的T细胞群体的医药组合物，以及使用该医药组合物的癌症的预防或治疗方法。
[0019]问题解决方案
[0020]本专利技术的目的通过如下专利技术实现。
[0021][1]一种医药组合物，是含有T细胞作为有效成分的医药组合物，其特征在于
[0022]该T细胞
[0023](i)对癌疫苗抗原具有特异性，
[0024](ii)CD3和CD45是阳性，
[0025](iii)生成IFN
‑
γ(干扰素γ，Interferon Gamma)。
[0026][2]根据[1]所述的医药组合物，其中所述癌疫苗抗原为选自GPC3、WT1、XAGE 1、LMP2和新生抗原的1种以上。
[0027][3]根据[1]所述的医药组合物，其中所述癌疫苗抗原是GPC3。
[0028][4]根据[1]所述的医药组合物，所述T细胞是αβT细胞、γδT细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤(NK)T细胞或其混合物。
[0029][5]根据[1]所述的医药组合物，其中所述T细胞是细胞毒性T细胞。
[0030][6]根据[5]所述的医药组合物，其中所述细胞毒性T细胞是通过从接种了癌疫苗的癌症患者采集T细胞，划分针对该癌疫苗中包含的癌疫苗抗原的细胞毒性T细胞，并扩增所划分的细胞毒性T细胞而得到的T细胞。
[0031][7]根据[6]所述的医药组合物，其特征在于，使用选自从所述T细胞中选择表达CD137的T细胞的工序、选择生成IFN
‑
γ的T细胞的工序和选择结合抗原肽
‑
HLA复合体的T细胞的工序中的1种以上工序，划分细胞毒性T细胞。
[0032][8]根据[6]所述的医药组合物，其特征在于在选自IL
‑
2、IL
‑
7、IL
‑
15以及IL
‑
21中的1种以上细胞因子的存在下，扩增细胞毒性T细胞。
[0033][9]根据[5]所述的医药组合物，其中所述细胞毒性T细胞是通过诱导iPS细胞再分化为细胞毒性T细胞而得到的再生T细胞群体。
[0034][10]根据[9]所述的医药组合物，其中所述iPS细胞通过使选自GPC3、WT1、XAGE1、LMP2和新生抗原的1种以上癌疫苗抗原与T细胞接触，而由对该癌疫苗抗原具有特异性的T细胞制备。
[0035][11]根据[9]所述的医药组合物，其中所述iPS细胞通过使癌疫苗抗原GPC3与T细胞接触，而由对GPC3具有特异性的T细胞制备。
[0036][12]根据[10]或[11]所述的医药组合物，其中所述T细胞从癌症患者或健康人的外周血中采集。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，是含有T细胞作为有效成分的医药组合物，其特征在于该T细胞(i)对癌疫苗抗原具有特异性，(ii)CD3和CD45是阳性，(iii)生成IFN
‑
γ。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述癌疫苗抗原为选自GPC3、WT1、XAGE 1、LMP2和新生抗原中的1种以上。3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述癌疫苗抗原是GPC3。4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述T细胞是αβT细胞、γδT细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤(NK)T细胞或其混合物。5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述T细胞是细胞毒性T细胞。6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述细胞毒性T细胞是通过从接种了癌疫苗的癌症患者采集T细胞，划分针对该癌疫苗中包含的癌疫苗抗原的细胞毒性T细胞，并扩增所划分的细胞毒性T细胞而得到的T细胞。7.根据权利要求6所述的医药组合物，其特征在于，使用选自从所述T细胞中选择表达CD137的T细胞的工序、选择生成IFN
‑
γ的T细胞的工序和选择结合抗原肽
‑
HLA复合体的T细胞的工序中的1种以上工序，划分细胞毒性T细胞。8.根据权利要求6所述的医药组合物，其特征在于在选自IL
‑
2、IL
‑
7、IL
‑
15以及IL
‑
21中的1种以上细胞因子的存在下，扩增细胞毒性T细胞。9.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述细胞毒性T细胞是通过诱导iPS细胞再分化为细胞毒性T细胞而得到的再生T细胞群体。10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述iPS细胞通过使选自GPC3、WT1、XAGE 1、LMP2和新生抗原的1种以上癌疫苗抗原与T细胞接触，而由对该癌疫苗抗原具有特异性的T细胞制备。11.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述iPS细胞通过使癌疫苗抗原GPC3与T细胞接触，而由对GPC3具有特异性的T细胞制备。12.根据权利要求10或11所述的医药组合物，其中所述T细胞从癌症患者或健康人的外周血中采集。13.根据权利要求10或11所述的医药组合物，其中所述T细胞从癌症患者的外周血中采集。14.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述再分化包括使用流式...

【专利技术属性】
技术研发人员：安井裕，等泰道，上野博之，金子新，
申请(专利权)人：国立大学法人京都大学，
类型：发明
国别省市：