提供抗CD40抗体的安全施用的方法技术

本发明专利技术提供了通过静脉内施用来实现经临床上证实安全的抗CD40抗体的施用的方法。本发明专利技术还提供了通过静脉内施用抗CD40抗体来实现经临床上证实安全的晚期实体瘤的治疗的方法。经临床上证实安全的晚期实体瘤的治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】提供抗CD40抗体的安全施用的方法
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[0003]CD40(一种48千道尔顿的跨膜细胞表面糖蛋白)是属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的共刺激受体(Elgueta R等人，免疫学评论(Immunol Rev.)，2009，229(1):152
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172)。CD40的组成性表达是多样的并且可在抗原呈递细胞(APC)(包括树突细胞(DC)、B淋巴细胞和巨噬细胞)的表面上检测到该受体。另外，CD40表达于粒细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞上(Korniluk等人，肿瘤生物学(Tumour Biol.)，2014，35(10):9447
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9457；Peters等人，免疫学研讨文辑(Semin Immunol.)，2009，21(5):293
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300)。
[0004]与其在正常细胞上的广泛表达一致，CD40还存在于多种多样的恶性细胞的膜上，包括非霍奇金和霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及一些癌(包括鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌、肾癌和卵巢癌)(Eliopoulos AG和Young LS.，药理学新见(Curr.Opin.Pharmacol.)，2004，4(4):360
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367)。CD40与单种配体CD40L(或CD154)相互作用，该配体是由活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、血小板、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞和非造血细胞(平滑肌细胞、内皮细胞和上皮细胞)表达的跨膜蛋白。作为细胞间相互作用一部分的CD40与其唯一配体CD40L的结合活化了涉及称为TNF受体活化因子(或TRAF)的一系列衔接分子的细胞内信号转导通路。为了引发该细胞内信号转导，多个CD40受体必须在细胞膜上形成簇(Peters等人，免疫学研讨文辑(Semin Immunol.)，2009，21(5):293
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300)。该CD40簇聚允许由多个TRAF组成的超分子信号复合物进行组装，继而引起包括核因子κB(NF
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κB)在内的下游转录因子的活化(Kornbluth等人，国际免疫学评论(Int.Rev.Immunol.)，2012，31(4):279
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288)。
[0005]CD40信号转导的分子后果取决于表达CD40的细胞类型以及提供CD40信号的微环境(Vonderheide等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)，2013，19(5):1035
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1043)。CD40连接和交联是适应性免疫应答所必需的，其作用机制是通过诱导膜共刺激分子和MHC分子的上调以及促炎细胞因子的产生而使APC、尤其是DC发放授权。因此，CD40参与APC的功能性成熟并因此参与抗原特异性T淋巴细胞的活化(Long等人，癌症探索(Cancer Discov.)，2016，6(4):400
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13；Moran等人，免疫学新见(Curr.Opin.Immunol.)，2013，25(2):230
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237)。CD40还在体液免疫中起着一定作用，具体方式是活化静息B淋巴细胞并且增强其抗原呈递功能(Vonderheide等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)，2013，19(5):1035
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1043；Wolchok等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，2009，15(23):7412
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7420)。此外，CD40通过刺激细胞毒性髓细胞(诸如NK细胞、巨噬细胞和粒细胞)来参与先天免疫的诱导(Rakhmilevich等人，国际免疫学评论(Int.Rev.Immunol.)，2012，31(4):267
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278)。既促进肿瘤进展又促进肿瘤细胞凋亡的矛盾作用被认为是不同肿瘤疾病中的CD40/CD450L通路所
为(Korniluk等人，肿瘤生物学(Tumour Biol.)，2014，35(10):9447
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9457)。
[0006]这些关键的CD40/CD40L介导通路在不同肿瘤疾病中具有既促进肿瘤进展又诱导肿瘤细胞凋亡的矛盾作用(Beatty GL等人，科学(Science)，2011，331(6024):1612
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1616)。然而，CD40抗体的全身性施用与诸如休克综合征和细胞因子释放综合征之类的不良副作用有关(van Mierlo等人，2002，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，99:5561
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5566；van Mierlo等人，2004，免疫学杂志(J Immunol)，173:6753
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6759)。其他抗CD40抗体及其产生的示例在例如US 9,676,862中有所描述。
[0007]鉴于上述情况，仍然需要改进的抗肿瘤疗法，特别是适用于临床应用的抗CD40激动剂抗体。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及向受试者进行的经临床上证实安全的抗CD40抗体的施用，包括经临床上证实安全的晚期实体瘤的治疗。
[0009]在一个总的方面，本专利技术涉及一种向有需要的人类受试者提供经临床上证实安全的抗CD40抗体的施用的方法，该方法包括向受试者静脉内施用包含该抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，优选地该抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含分别为SEQ ID NO:1、2和3的重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列或分别具有与SEQ ID No:1、2和3的至少95％(或至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)序列同一性的序列，并且该轻链可变区包含分别为SEQ ID NO:4、5和6的轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列或分别具有与SEQ ID No:4、5和6的至少95％(或至少96％、至少97％、至少98％或至少99％)序列同一性的序列，并且其中所施用的抗体的总剂量为每次施用50μg/kg至2500μg/kg，优选地75μg/kg至2000μg/kg，任选地100μg/kg至1800μg/kg；200μg/kg至1500μg/kg；300μg/kg至1400μg/kg；400μg/kg至1300μg/kg；500μg/kg至1200μg/kg；600μg/kg至1100μg/kg；700至1000μg/kg、800至900μg/kg受试者的体重。
[0010]在一个实施方案中，人类受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种向被诊断为患有晚期实体瘤的人类受试者提供经临床上证实安全的抗CD40抗体的施用的方法，所述方法包括向所述受试者静脉内施用包含所述抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含分别为SEQ ID NO:1、2和3的重链互补决定区(HCDR)HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含分别为SEQ ID NO:4、5和6的轻链互补决定区(LCDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列，并且其中所施用的所述抗体的总剂量为每次施用50μg/kg至2500μg/kg，优选地75μg/kg至2000μg/kg所述受试者的体重。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(VH)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链(LC)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中每次施用时施用的所述抗CD40抗体的所述总剂量为75μg/kg、200μg/kg、400μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1100μg/kg、1200μg/kg、1300μg/kg、1400μg/kg、1500μg/kg、1800μg/kg或2000μg/kg所述受试者的体重或其间的任何剂量。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在约2小时内向所述人类受试者静脉内施用所述药物组合物的所述总剂量，优选地重复地、更优选地每两周一次向所述人类受试者静脉内施用所述药物组合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述抗CD40抗体的所述施用之前或之后向所述人类受试者施用治疗剂，优选地所述治疗剂选自皮质类固醇、抗组胺剂、退热剂、H2拮抗剂和止吐药。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者联合施用有效量的西替利嗪和孟鲁司特中的至少一种和所述抗CD40抗体，从而减少输注相关反应(IRRS)或瘙痒症反应，优选地在不早于所述抗CD40抗体的所述施用之前3天并且不晚于所述抗CD40抗体的所述施用之后3天施用西替利嗪和孟鲁司特。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中当每次施用时施用的所述抗CD40抗体的所述总剂量为600μg/kg所述受试者的体重时，所述抗CD40抗体具有约10至16小时、优选地约13小时的体内半衰期，或者当每次施用时施用的所述抗CD40抗体的所述总剂量不小于1200μg/kg所述受试者的体重时，所述抗CD40抗体具有约20至28小时、优选地24小时的体内半衰期。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中当重复地向所述人类受试者静脉内施用所述药物组合物时，所述人类受试者未积聚所述抗CD40抗体。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中当每次施用时施用的所述抗CD40抗体的所述总剂量为约1000至1400μg/kg所述受试者的体重、优选地1200μg/kg所述受试者的体重时，所述抗CD40的所述施用产生目标饱和度。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体的所述施用在所述人类受试者的外周血液中引起选自B细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞的一个或多个细胞的边集以及随后这些细胞的恢复。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体的所述施用在所述
人类受试者的外周血液中实现选自MCP
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1、IP
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10、MIP
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1β、MIP
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：