一种阿昔莫司钙盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿昔莫司钙盐及其用于制备阿昔莫司的工业化方法。本发明专利技术将5-甲基吡嗪-2-羧酸、钨酸钠和H2O2反应完成后，加入氧化钙成盐得到阿昔莫司钙盐，然后通过酸解即可得到阿昔莫司。所述工业化生产方法条件温和，不需要浓硫酸的参与；通过成盐析晶的方式避免了反应过程中阿昔莫司析出包夹原料和杂质的现象。另外，本发明专利技术提供的阿昔莫司钙盐也可以直接储存，待使用时再经过酸解即可获得阿昔莫司，为阿昔莫司的工业化存储、运输与应用提供了一种选择。了一种选择。

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔莫司钙盐及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种阿昔莫司钙盐及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]阿昔莫司(Olbemox)是一种抗脂化的降脂药物，化学名称5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物；结构如下所示。它能通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。
[0003][0004]专利CN1651417A公开了一种制备阿昔莫司的方法，以2,5-二甲基吡嗪为原料，制备中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在氧化剂双氧水和催化剂钨酸钠的条件下氧化得到阿昔莫司，虽然该路线在制备得到阿昔莫司的最后一步反应的收率在90％左右，但该收率下仅仅得到的是阿昔莫司粗品，杂质含量较高，另外本反应在强酸性条件下完成，硫酸的使用在放大生产的反应釜条件下对设备的要求较高，不适合工业化放大生产。
[0005]专利CN101899012A公开了另外一种阿昔莫司的制备方法，它以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法虽然简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，在车间生产中，增加了相关设备的投入维护，该路线不适合工业化生产。
[0006]专利CN103664805A公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过氧化反应制备阿昔莫司。虽然该方法简化了相关操作步骤，但是反应中需要大量的浓硫酸，该条件虽然在实验室阶段可以获得可观的收率和产品纯度，但是在放大生产阶段，较大量的浓硫酸对反应设备要求较高，且大量的浓硫酸有可能在放大生产中出现过氧化现象，而且随着反应的进行，逐渐析出的阿昔莫司晶体中极易夹杂原料及杂质，因而需要多次的重结晶提纯除杂操作。
[0007]专利CN105218464A公开了一种阿昔莫司的制备方法，该工艺是以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料在双氧水/钨酸钠/强酸的体系下反应制备，然后通过使用助剂处理母液。该方法虽然简化了后处理步骤，通过加入助剂的方法将双氧水处理掉，收率有了提高，但是产品质量不高，且反应中用到的助剂随着产品析出，也存在被夹杂在阿昔莫司晶体中的现象，尤其在反应釜中反应时，增加了产品的质量风险。
[0008]虽然目前公开的文献报道了多种制备阿昔莫司的方法，但是专利技术人研究中发现，现有文献公开的技术方案在实验室阶段可以得到高质量的产品，但是应用到放大生产的反应釜时，大量强酸的使用对反应设备及操作具有较高的要求，存在一定的安全隐患；另外在
粗品合成过程中现有专利为了得到可观的收率，大都限制了溶剂纯化水的用量，在后续的反应过程中，产品逐渐的析出包夹原料，使原料无法反应彻底，无法生产高纯度的粗品。粗品后处理阶段，未反应彻底的原料或副反应杂质在晶体析出时存在一定的晶胞包杂现象，降低了产品的质量和收率。因此，当面对工业化生产的需要时，找到一种能够使反应在均相中进行，减少产品析晶对原料和杂质的包夹，使原料反应的更加彻底，提高阿昔莫司粗品质量和收率且粗品后处理更加安全可靠的放大生产方法成为突破目前阿昔莫司工业化生产困境的关键。

技术实现思路

[0009]针对现有技术所报道的工艺方法在工业化放大生产过程中存在的诸如强酸腐蚀设备、安全性要求较高、精制处理复杂、产品析出包杂等问题，本专利技术提供了一种适合工业化生产阿昔莫司的方法。本专利技术通过先制备阿昔莫司钙盐，再酸解的方式制备得到阿昔莫司；该工业化生产方法条件温和，不需要浓硫酸的参与；通过增加反应溶剂纯化水的用量，避免反应过程中产品析出，原料反应更加彻底，利于成盐析晶的方式简单方便的从反应母液里得到高纯度的阿昔莫司钙盐，通过酸解重结晶即可得到高纯度的阿昔莫司成品，减少了重结晶次数，极大的提高了成品的收率和质量；该方法安全、环保、高效，适合工业化生产。
[0010]本专利技术具体内容如下：
[0011]一方面，本专利技术提供了一种阿昔莫司钙盐，所述的阿昔莫司钙盐具有如下式I所示的结构：
[0012][0013]优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.13
±
0.2
°
，9.51
±
0.2
°
，14.75
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，27.65
±
0.2
°
，30.46
±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]进一步优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.13
±
0.2
°
，9.51
±
0.2
°
，14.75
±
0.2
°
，16.25
±
0.2
°
，16.80
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，21.55
±
0.2
°
，27.16
±
0.2
°
，27.65
±
0.2
°
，30.46
±
0.2
°
，36.19
±
0.2
°
处有特征峰。
[0015]进一步优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的X射线衍射谱图具有如图1所示的谱图和图2所示的衍射数据。
[0016]又一方面，本专利技术提供了一种阿昔莫司钙盐的制备方法，具体为：
[0017][0018]具体步骤为：
[0019]将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠和H2O2水溶液，保温搅拌反应，
反应后降温，加入氧化钙，搅拌析晶，甩滤，得到阿昔莫司钙盐。
[0020]另一方面，本专利技术提供了一种阿昔莫司的制备方法，具体为：
[0021][0022]步骤a：将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠和H2O2水溶液，保温搅拌反应，反应后降温，加入氧化钙，搅拌析晶，甩滤，得到阿昔莫司钙盐；
[0023]步骤b：然后控温加入浓盐酸和无水乙醇，搅拌析晶，甩滤，后加入纯化水重结晶得到阿昔莫司。
[0024]优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与纯化水的质量体积比为1：3～10，kg/L；优选为1：5，kg/L。
[0025]优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与钨酸钠的摩尔比为1：0.01～0.05；优选为1：0.02。
[0026]优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与H2O2水溶液的质量体积比为1：1.1～1.8，kg/L；优选为1：1.3，kg/L。
[0027]优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿昔莫司钙盐，其特征在于，所述的阿昔莫司钙盐具有如下式I所示的结构：2.如权利要求1所述的阿昔莫司钙盐，其特征在于，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.13
±
0.2
°
，9.51
±
0.2
°
，14.75
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，27.65
±
0.2
°
，30.46
±
0.2
°
处有特征峰。3.一种阿昔莫司的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：步骤a：将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠和H2O2水溶液，保温搅拌反应，反应后降温，加入氧化钙，搅拌析晶，甩滤，得到阿昔莫司钙盐；步骤b：控温加入浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，程磊，提文利，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：