一种两亲性纳米金属配合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种两亲性纳米金属配合物及其制备方法与应用，属于纳米材料技术领域。本发明专利技术公开的一种阳离子型诊疗一体化的纳米药物载体材料，合成了一种新型带正电荷以金属链接点的两亲性高分子链状纳米材料作为药物载体，以及应用于抗肿瘤药物的制备中。本发明专利技术所述的基于金属配位核的新型线性两亲性高分子纳米载体本身为阳离子型材料，这使得所组装形成的胶束具有正电荷，有利于与带有负电荷的细胞膜相互作用从而增加细胞的摄入，增强肿瘤细胞的损伤效果。胞的损伤效果。胞的损伤效果。

【技术实现步骤摘要】
一种两亲性纳米金属配合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于纳米材料
，尤其是指一种两亲性纳米金属配合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]化学药物治疗，简称化疗，是肿瘤治疗过程中继手术切除外最常用的一种治疗方法。常用的广谱化疗药物包括阿霉素(Doxorubicin；DOX)、紫杉醇(Paclitaxel)，以及铂类药物(顺铂Cisplatin；卡铂Carboplatin；奥沙利铂Oxaliplatin；洛铂Lobaplatin)等。然而这些小分子化疗药物通常由于尺寸较小，通过静脉注射后在体内滞留时间较短。因此，要在肿瘤部位获得较高的药物浓度需提高药物的给药剂量。另外，这些小分子药物通常由于具有较强的亲脂性而容易产生多药耐药(Multi
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Drug Resistance；MDR)使药物泵出肿瘤细胞而降低治疗效果。最后，这些药物的溶解度较低，因而降低大部分小分子药物在肿瘤部位的富集，致使药物无法有效地造成肿瘤组织损伤，同时增加了药物的毒副作用。
[0003]纳米胶束可由两亲性分子在水中自组装形成(图1)，可形成外部亲水，内部疏水的胶束或内外均亲水的双层囊泡结构。纳米胶束可以通过与亲脂性药物自组装进而有效封装药物以增加其水溶性。负载药物的纳米胶束可以通过高渗透长滞留(Enhanced Permeability and Retention；EPR)效应实现肿瘤部位的被动靶向。
[0004]目前报道的绝大多数纳米药物向临床转化面临着诸多的障碍，例如载药量低、粒子稳定性差、主动靶向性差、不易追踪、肿瘤部位富集少、癌细胞摄取量较低，以及单一的治疗模式效果差等。浙江大学汤谷平教授课题组设计合成了一种pH/还原双敏感、尺寸可变的多功能纳米胶束PSPD/P123
‑
Dex(Adv.Funct.Mater.2017,27,1700339)。该胶束在正常生理酸碱环境下带负电荷，粒径大约为120nm，但是在弱酸性的肿瘤部位表面的Zeta电位可变成正电荷可以与带负电荷的细胞膜相互作用，更有利于进入肿瘤细胞内部，与此同时，胶束的粒径缩小为90nm，因此也能更好的被细胞摄取。进入细胞后，胶束负载的地塞米松(Dexamethasone，Dex)对细胞核具有靶向作用并能扩大核孔，最终使载药胶束通过核孔进入细胞核内释放药物(图2)。
[0005]2018年，山东大学栾玉霞课题组报道了将光热治疗(Photothermal Therapy；PTT)和光动力治疗(PDT)相结合的纳米胶束载体TPGS
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IR820/Ce6(Small 2018,14,1802994)。该胶束可以通过单一的近红外光触发PTT和PDT，除此之外还可以通过材料产生的荧光效应实现药物追踪的功能。依赖于IR820基团，该胶束在体内外表现出优异的光热转换效率。而依赖于Ce6光敏剂，胶束在肿瘤细胞中具有较高的单线态氧产成能力(图3)。
[0006]首先，现有的纳米药物递送体系一般基于多组分的材料自组装所形成，所得的粒子稳定性较差，容易发生药物泄露，增加了药物潜在或未知的毒副作用。其次，由于大多数纳米药物粒子的电中性不易与带负电荷的细胞膜相互作用而被肿瘤细胞摄取，这就导致了治疗效果差。再次，大多数纳米药物载体需要负载成像模块(荧光或者造影成像)用于评估其在肿瘤及正常器官组织(如心、肝、脾、肺、肾等)中的富集及代谢情况，这就大大增加了纳
米药物的复杂性及生产难度与成本。最后，单一的治疗模式不足以达到较高水平癌症治疗效果，多种治疗模式联合可以增加治疗的效率，但是基于多组分组装的联合模式增加了材料的成本及临床适用性。

技术实现思路

[0007]为解决生物材料在抗癌中的诸多问题，主要包括疏水药物的水溶性和在生物体内的兼容性，药物进入体内的追踪，化学药物在生物体内的毒副作用等问题技术，本专利技术提供了一种新型两亲性纳米尺寸金属配合物及其制备方法与应用。
[0008]一种两亲性纳米的金属配合物，所述金属配合物的结构如式(1)
‑
式(3)所示：
[0009][0010]其中，m＝0
‑
16的整数；
[0011]n＝5
‑
45的整数；
[0012]M选自Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Os、Mn。
[0013]所述的金属配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]S1：将N基配体、以及碳酸盐在有机溶剂中混合并在65℃
‑
85℃反应12h
‑
24h得到化合物(1)，其中，X为F、Cl、Br、I；m＝0
‑
16的整数；
[0015]S2：将化合物(1)与金属盐在有机溶剂中140℃
‑
200℃反应1
‑
10h得到化合物(2)；
[0016]S3：将N基配体、以及碳酸盐在有机溶剂中50℃
‑
100℃反应1h
‑
24h，制备得到化合物(3)，其中，n＝5
‑
45的整数；
[0017]S4：将化合物(2)和化合物(3)混合在有机溶剂中进行加热反应120℃
‑
200℃并保持1
‑
12小时，固液分离取上清液，加入六氟磷酸盐进行絮凝沉淀，固液分离取固相，得到所述金属配合物。
[0018]在本专利技术的一个实施例中，S1和S3中，所述N基配体选自
[0019][0020]在本专利技术的一个实施例中，S2中所述金属盐选自CoCl2、RhCl3、IrCl3、FeCl3、RuCl3、OsCl3或MnCl2。
[0021]在本专利技术的一个实施例中，S3中所述N基配体与的摩尔比为1:1
‑
1:3。
[0022]在本专利技术的一个实施例中，S4中所述化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:3
‑
3:1。
[0023]在本专利技术的一个实施例中，S4中所述六氟磷酸盐选自NH4PF6、KPF6、NaPF6、LiPF6。
[0024]在本专利技术的一个实施例中，S1和S3中所述的碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。
[0025]一种胶束的合成方法，将所述金属配合物溶解在有机溶剂中得到金属配合物溶液，将所述金属配合物溶液以5
‑
10μL/s的速度加入水中，搅拌反应，待反应结束去除有机溶剂，透析过滤得到所述胶束。
[0026]所述的合成方法制备所得胶束。
[0027]所述的胶束在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
[0028]本专利技术提供了一类阳离子型诊疗一体化的纳米药物载体材料，合成了一种新型带正电荷以金属Ir(III)为链接点的两亲性高分子链状纳米材料作为药物载体。该药物载体通过将“Ir3+”螯合两个4
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(4
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羟基苯基)
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,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两亲性纳米金属配合物，其特征在于，所述金属配合物的结构如式(1)
‑
式(3)所示：其中，m＝0
‑
16的整数；n＝5
‑
45的整数；M选自Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Os或Mn。2.根据权利要求1所述的金属配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将N基配体、以及碳酸盐在有机溶剂中混合反应得到化合物(1)，其中，X为F、Cl、Br或I；m＝0
‑
16的整数；S2：将化合物(1)与金属盐在有机溶剂中反应得到化合物(2)；S3：将N基配体、以及碳酸盐在有机溶剂中反应得到化合物(3)，其中，n＝5
‑
45的整数；S4：将化合物(2)和化合物(3)混合在有机溶剂中进行加热反应，待反应结束固液分离取上清液，加入六氟磷酸盐进行絮凝沉淀，固液分离取固相得到所述金属配合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1和S3中，所述N基配体选自4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文华，田鑫鑫，胡巧，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：