一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于抗癌药物研发技术领域，具体涉及一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用。本发明专利技术以具有优异的光敏活性的碘代BODIPY(氟硼二吡咯)为光敏基团，DPA(二甲基吡啶胺)为Pt(Ⅱ)配位基团，创造性的设计合成出一个光动力活性Pt(Ⅱ)配合物。所述Pt(Ⅱ)配合物属于新化合物，表现出优良的体外抗三阴乳腺癌活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗三阴乳腺癌药物的制备。本发明专利技术所述Pt(Ⅱ)配合物的结构式如下：)配合物的结构式如下：)配合物的结构式如下：)配合物的结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，所谓三阴乳腺癌是乳腺癌手术病理标本的免疫组织化监测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER
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2)这三个指标都是阴性的乳腺癌，属于特殊类型的乳腺恶性癌。中国人三阴乳腺癌的临床特征，主要为：(1)多为年轻患者；(2)大肿块；(3)淋巴转移率高；(4)有乳腺癌家族史。乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，内分泌治疗是一种主要的治疗手段，三阴乳腺癌因其激素受体均呈阴性，因此，缺乏有效的靶向治疗，免疫治疗和内分泌治疗也不敏感，化疗是目前唯一的系统治疗手段。治疗结束后，患者1至2年内可能发生复发和转移，转移后肿瘤进展迅速，预后不好。
[0003]乳腺癌是世界第二高发癌症，女性发病率第一，死亡率排名第五。居国外学者统计，三阴乳腺癌占所有乳腺癌患者的15％
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20％，以非洲、非籍美洲绝经前年轻女性患病率较高。国内学者报道，中国近1/4患者为三阴乳腺癌。三阴乳腺癌对化疗敏感性高，有报道指出，以铂类药物为基础的化疗可提高三阴乳腺癌的敏感性与反应率。然而铂类抗肿瘤药物的应用却受到限制，究其原因主要有二：(1)毒副作用较明显，包括肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发和乏力等；(2)耐药性较突出，包括内源性耐药性和获得性耐药性。近年来，光动力疗法(PDT)已成为治疗各种恶性肿瘤的有效方法，其优点有创伤小、低毒性，对患者损伤较小。在PDT中，光、光敏剂(PS)和分子氧的光化学相互作用产生活性氧(ROS)，诱导细胞死亡。通过使用PDT和化疗联合治疗，可以促进协同作用，以消除耐药性，提高癌症根除的效果。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术中存在的技术问题，提供一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用，所述Pt(Ⅱ)配合物在绿光照射下对三阴乳腺癌细胞具有很高的抑制活性，而在避光条件下则抑制活性很低，且其在避光条件下，对正常细胞没有明显的毒性。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0006]一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物，其结构式如下：
[0007][0008]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0009]本专利技术的另一目的是提供上述Pt(Ⅱ)配合物的制备方法。
[0010]具体的技术方案如下：
[0011]一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物的制备方法，所述Pt(Ⅱ)配合物的合成路线如下：
[0012][0013]进一步，所述Pt(Ⅱ)配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]1)将2,4
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二甲基吡咯、4
‑
氯丁酰氯溶于二氯甲烷中，25℃下搅拌5min后，在50℃下搅拌2h，冷却至室温，真空蒸发，残渣用甲苯和二氯甲烷溶解，加入三乙胺，常温搅拌15min；在N2保护下，缓慢滴加BF3·
Et2O，之后在50℃下继续搅拌反应1h；冷却至室温，蒸发溶剂，然后用乙酸乙酯溶解残余物，并用水洗涤；收集有机层，用无水硫酸钠干燥过夜；过滤后，蒸发溶剂，得到中间体ClPro
‑
BODIPY红色粘稠粗品；
[0015]2)用硅胶柱层析纯化步骤1)中粗品，得橙红色的ClPro
‑
BODIPY纯品；
[0016]3)将步骤2)所得的ClPro
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BODIPY溶于乙腈，与K2CO3、KI的水溶液混合，再加入二甲基吡啶胺的乙腈溶液；在N2保护和80℃下搅拌反应12h，冷却至室温后，减压蒸发，残渣溶解于二氯甲烷，用纯水洗涤三次；收集有机层，用无水硫酸钠干燥过夜；过滤后，蒸发溶剂，得到红色粘稠粗品；
[0017]4)用硅胶柱层析纯化步骤3)的粗品，得到红色的中间体BC；
[0018]5)取步骤4)所得的BC溶于二氯甲烷，并加入N
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碘代丁二酰亚胺(NIS)，在N2保护下，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，至BC反应完全，停止反应；用纯水和二氯甲烷分别洗涤三次，以除去过量的NIS，收集有机相，加无水硫酸钠干燥，放置过夜；抽滤，滤液旋蒸，得I2BC粗品；
[0019]6)用硅胶柱纯化步骤5)所得粗品，得紫红色I2BC纯品；
[0020]7)将步骤6)所得I2BC溶于甲醇，与K2PtCl4的水溶液混合，在室温下避光搅拌反应48h；反应结束后，离心机高速离心，弃去上清液，依次用二氯甲烷、乙醇、丙酮、无水乙醚洗涤数次，至洗涤液澄清，得红色沉淀产物，即为所述Pt(Ⅱ)配合物。
[0021]优选的，步骤7)中，I2BC与K2PtCl4的物质的量之比为1:1
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1.5。
[0022]优选的，步骤2)中，硅胶柱流动相为体积比为1:2的石油醚/二氯甲烷混合溶液。
[0023]优选的，步骤4)和步骤6)中，硅胶柱流动相均为体积比为20:1的乙酸乙酯/甲醇混合溶液。
[0024]本专利技术的最后目的是提供上述Pt(Ⅱ)配合物的应用。
[0025]具体的技术方案如下：
[0026]一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物在制备三阴乳腺癌防治药物中的应用。
[0027]本专利技术的有益效果是：
[0028]1)本专利技术首次以具有优异的光敏活性的碘代BODIPY(氟硼二吡咯)为光敏基团，DPA(二甲基吡啶胺)为Pt(Ⅱ)配位基团，创造性的设计合成出一个光动力活性Pt(Ⅱ)配合物，此配合物属于新化合物，在本领域和现有文献中尚无报道。
[0029]2)本专利技术通过1H
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NMR和HRMS等表征手段确定了上述新型Pt(Ⅱ)配合物的结构，并证明了所陈述的制备方法能成功制备出目标配合物I2BC
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Pt。
[0030]3)本专利技术通过体外抗肿瘤实验和细胞ROS实验，证实了目标Pt(Ⅱ)配合物在光照和非光照条件下均对三阴乳腺癌细胞表现出良好的抑制作用，在光照后对三阴乳腺癌细胞表现出了强烈的抑制作用，且其在避光条件下对正常细胞没有明显的毒性，期望能在克服现有铂类药物的耐药性和毒副作用方面有所改善，为未来设计、合成新型光动力抗癌活性铂类药物做出一些有益的探索和提供有价值的借鉴。
附图说明
[0031]图1为本专利技术实施例1中BC
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Pt配合物的1H
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NMR图谱；
[0032]图2为本专利技术实施例1中BC
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Pt配合物的HRMS图谱；
[0033]图3为本专利技术实施例1中I2BC
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Pt配合物的1H
‑
NMR图谱；
[0034]图4为本专利技术实施例1中I2BC
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物，其特征在于，其结构式如下：2.权利要求1所述的具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物的制备方法，其特征在于，所述Pt(Ⅱ)配合物的合成路线如下：3.根据权利要求2所述的具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2,4
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二甲基吡咯、4
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氯丁酰氯溶于二氯甲烷中，25℃下搅拌5min后，在50℃下搅拌2h，冷却至室温，真空蒸发，残渣用甲苯和二氯甲烷溶解，加入三乙胺，常温搅拌15min；在N2保护下，缓慢滴加BF3·
Et2O，之后在50℃下继续搅拌反应1h；冷却至室温，蒸发溶剂，然后用乙酸乙酯溶解残余物，并用水洗涤；收集有机层，用无水硫酸钠干燥过夜；过滤后，蒸发溶剂，得到中间体ClPro
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BODIPY红色粘稠粗品；2)用硅胶柱层析纯化步骤1)中粗品，得橙红色的ClPro
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BODIPY纯品；3)将步骤2)所得的ClPro
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BODIPY溶于乙腈，与K2CO3、KI的水溶液混合，再加入二甲基吡啶胺的乙腈溶液；在N2保护和80℃下搅拌反应12h，冷却至室温后，减压蒸发，残渣溶解于二氯甲烷，用纯水洗涤三次；收集有机层，用无水硫酸钠干燥过夜；过滤后，蒸发溶剂，得到红色粘稠粗品；
4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小波，王淑平，王宇静，方霄，
申请(专利权)人：湖北科技学院，
类型：发明
国别省市：