一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途技术

本申请公开了一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，所述铂配合物如式(I)所示。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌和人结肠癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，可用作抗肿瘤药物。瘤药物。瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物及其制备方法和用途


[0001]本申请涉及药物化学领域，更具体地说涉及喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的用途。

技术介绍

[0002]喹唑啉是一种重要的杂环化合物母体，其衍生物可通过不同的机制发挥抗肿瘤作用。在喹唑啉的C5、C6位进行修饰，所得化合物可能通过抑制叶酸依赖性酶的活性来发挥抗肿瘤活性，例如胸苷酸合酶(thymidylate synthase,TS)抑制剂雷替曲塞(Raltitrexed)等，目前已经广泛应用于癌症的临床治疗。本专利技术人合成了一系列2,4
‑
二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物I，其中化合物Ia
‑
c对五种人类癌细胞系A549、MCF
‑
7、HeLa、HT29和HCT
‑
116的IC
50
值为1.47
‑
4.68μM(Cao,S.L.；Han,Y.；Yuan,C.Z.；Wang,Y.；Xiahou,Z.K.；Liao,J.；Gao,R.T.；Mao,B.B.；Zhao,B.L.；Li,Z.F.；Xu,X.Synthesis and antiproliferative activity of 4
‑
substituted
‑
piperazine
‑1‑
carbodithioate derivatives of 2,4
‑
diaminoquinazoline.European journal of medicinal chemistry 2013,64,401
‑
9)。化合物Ia
‑
c能够引起DNA损伤，从而将HCT
‑
116细胞阻滞在G2/M期。但是它们对二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用较弱，对胸苷酸合成酶(TS)没有抑制活性。将芳胺、杂环胺等基团引入喹唑啉的C4位，则可得到蛋白激酶抑制剂。例如，Hou等设计、合成了20个C4位修饰的新型喹唑啉衍生物，其中化合物IIa,b表现出显著的EGFR抑制活性，IC
50
值分别为2.97nM和3.58nM(Hou,J.；Wan,S.；Wang,G.；Zhang,T.；Li,Z.；Tian,Y.；Yu,Y.；Wu,X.；Zhang,J.Design,synthesis,anti
‑
tumor activity,and molecular modeling of quinazoline and pyrido[2,3
‑
d]pyrimidine derivatives targeting epidermal growth factor receptor.European journal of medicinal chemistry 2016,118,276
‑
89)。同时，它们对SK
‑
BR
‑
3细胞也具有良好的细胞毒活性，IC
50
值分别为3.10μM和5.87μM。尽管化合物IIa,b的活性不如阳性对照、EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)(对EGFR和SK
‑
BR
‑
3细胞IC
50
值分别为0.59nM和4.92nM)，但它们与EGFR结合口袋的结合模式和吉非替尼相似，因此它们是通过抑制EGFR的活性来发挥抗肿瘤作用的。
[0003]另一方面，肼二硫代甲酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤活性，还能够与多种过渡和非过渡金属离子配位，所得金属配合物的抗肿瘤活性比配体更高(Low,M.L.；Maigre,L.；Dorlet,P.；Guillot,R.；Pages,J.M.；Crouse,K.A.；Policar,C.；Delsuc,N.Conjugation of a new series of dithiocarbazate Schiff base Copper(II)complexes with vectors selected to enhance antibacterial activity.Bioconjugate chemistry 2014,25,2269
‑
84；Low,M.L.；Paulus,G.；Dorlet,P.；Guillot,R.；Rosli,R.；Delsuc,N.；Crouse,K.A.；Policar,C.Synthesis,characterization and biological activity of Cu(II),Zn(II)and Re(I)complexes derived from S
‑
benzyldithiocarbazate and 3
‑
acetylcoumarin.Biometals:an international journal on the role of metal ions in biology,biochemistry,and medicine 2015,28,553
‑
66)。例如，Nanjan等合成了两种
肼二硫代烯丙基酯席夫碱的镍(II)配合物IIIa,b，发现其对Vero和HeLa细胞显示出细胞毒活性。IIIa,b对Vero细胞的IC
50
值分别为58.82、65.51μg/ml，对HeLa细胞的IC
50
值分别为20.28、25.13μM。IIIa,b与小牛胸腺DNA的结合常数分别为5.02
×
104、3.54
×
104，与牛血清白蛋白(BSA)的Ksv值分别为5.8
×
104、4.47
×
104。而且，配合物对pBR322 DNA的氧化断裂呈剂量依赖性(Nanjundan,N.；Selvakumar,P.；Narayanasamy,R.；Haque,R.A.；Velmurugan,K.；Nandhakumar,R.；Silambarasan,T.；Dhandapani,R.Synthesis,structure,DNA/BSA interaction and in vitro cytotoxic activity of nickel(II)complexes derived from S
‑
allyldithiocarbazate.Journal of photochemistry and photobiology.B,Biology2014,141,176
‑
85)。Low等将S
‑
甲基/苄基二硫代氨基甲酸酯与2,5
‑
己二酮缩合，合成了化合物IVa,b；以之为配体合成了铜(II)配合物Va,b。Va,b对MCF
‑
7和MDA
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉肼二硫代甲酸酯的铂配合物，如通式(I)所示：其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的铂配合物的制备方法，包括如下步骤：式(II)化合物与1,5
‑
环辛二烯二氯化铂反应，得到式(I)化合物:3.如权利要求1所述的铂配合物的制备方法，其中，所述的反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：许兴智，曹胜利，彭斌，王甫城，李勤勤，王文珠，
申请(专利权)人：首都师范大学，
类型：发明
国别省市：