IL-17抗体的药物产品和稳定液体组合物制造技术

本公开关于IL

【技术实现步骤摘要】
IL
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17抗体的药物产品和稳定液体组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请是专利技术名称为“IL
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17抗体的药物产品和稳定液体组合物”、申请日为2015年12月21日的中国专利技术专利申请201580076632.9的分案申请。
[0003]本申请要求2014年12月22日提交的美国临时专利申请第62/095210号的优先权，其通过引用全文纳入本文。


[0004]本公开关于包含IL
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17抗体及其抗原结合片段(例如AIN457(苏金单抗))的稳定液体药物组合物的药物产品，以及制造这些药物产品和液体药物组合物的工艺。

技术介绍

[0005]IL
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17A是新近定义的炎性T细胞子集Th17细胞的中心淋巴因子，Th17细胞在一些自身免疫和炎性过程中非常关键。期望用IL
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17A中和作用来治疗免疫介导疾病的潜在病理生理学，从而提供症状缓解。苏金单抗(AIN457)是一种抑制IL
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17A活性的高亲和力的全人源单克隆抗人抗体，作为一种治疗各种自身免疫疾病患者的潜在治疗而出现，所述自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、糖尿病、哮喘、慢性斑块型银屑病和多发性硬化症。一些II期和III期研究已经显示，苏金单抗在治疗慢性斑块型银屑病实现PASI 75方面优于安慰剂(例如在研究CAIN457A2220中，在第12周实现PASI 75方面，苏金单抗3
×
150mg和3
×
75mg都优于安慰剂(分别为81.5％和57.1％，相对于9.1％)。苏金单抗目前被用于治疗慢性斑块型银屑病的全球III期研究，同样显示优于安慰剂，且新近发现还优于依那西普。
[0006]国际专利申请PCT/EP2011/069476提供了基于蔗糖的苏金单抗冻干组合物，其在临用前用1mL水复溶。但是PCT/EP2011/069476没有公开具有长期稳定性的苏金单抗即用型药物产品或液体药物组合物。事实上，蛋白质在液体组合物中的边际稳定性经常妨碍室温或冷藏条件下的长期储存。另外，在溶液中可能发生各种物理和化学反应(聚集[共价和非共价]、脱酰胺化、氧化、剪切、异构化、变性)，导致降解产物水平升高和/或生物活性损失。商业即用型液体抗体组合物应在运输和操作过程中提供足够的抗体物理和化学稳定性，以确保在将该分子施用给患者时符合剂量和产品安全性的要求。具体来说，可接受的液体抗体组合物必须加强稳定性并最大程度减少蛋白质降解尤其是蛋白质聚集，从而避免严重的免疫原反应。而且该组合物必须还具有皮下应用可接受的渗透压和pH值，并具有作为制备(配混、过滤、填充)先决条件的低粘性以及可注射性。平衡这么多要求很困难，使得生产商业可行的水性生物药物组合物成为一项技术挑战。
[0007]尽管有以上概述的技术挑战，我们现已成功地开发出新颖且有益的本文所述IL
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17抗体和抗原结合片段(例如苏金单抗)的即用型药物产品和液体药物组合物。

技术实现思路

[0008]本公开提供了药物产品，包括容器(例如笔、注射器、小瓶、自我注射器)以及置于容器内的液体组合物，所述容器的顶部空间包含小于约12％的氧(例如小于约10％的氧、小于约8％的氧、小于约6％的氧等)。该液体组合物并非自冻干物复溶，而是一种即用型液体组合物，并大体包含至少一种公开的IL
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17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)、缓冲液、表面活性剂、甲硫氨酸和稳定剂，以及其亚组合。我们发现联合使用特定的稳定剂以及容器顶部空间中低氧含量，显著地助益于该液体药物产品的长期稳定性，并防止该组合物中包含的IL
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17抗体(例如苏金单抗)氧化。这些液体组合物具有极佳的性质，例如：
[0009]在25℃储存13个月之后，通过SEC测得团聚体形成≤3.5％(对于2.5mM甲硫氨酸)，≤3.0％(对于5mM)；且≤2.2％(对于含20mM甲硫氨酸的组合物)；和
[0010]在25℃储存13个月之后，通过RP
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HPLC测得(主峰之前变体之和)降解产物≤39.4％(对于2.5mM)，≤37.8％(对于5.0mM)，且≤34.5％(对于含20mM甲硫氨酸的组合物)。
[0011]因此本公开提供药物产品，其包括具有顶部空间的容器和置于该容器内的pH为约5.2至约6.2的液体药物组合物，其中该顶部空间中的氧含量小于约12％，所述组合物包含约20mg/ml至约175mg/ml的苏金单抗和约2.5至约20mM L
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甲硫氨酸，其中该液体药物组合物并非自冻干物复溶。
[0012]本公开还提供药物产品，其包括具有顶部空间的容器和置于该容器内的液体药物组合物，其中该顶部空间中的氧含量小于约6％，该组合物包含约25mg/mL至约150mg/mL的本文所述IL
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17抗体(例如苏金单抗)、约10mM至约30mM pH 5.8的组氨酸、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸，其中该液体药物组合物并非自冻干物复溶。
[0013]本公开还提供了一种减少苏金单抗氧化的方法，该方法包括：制备pH为约5.2至约6.2且包含约25mg/ml至约150mg/ml本文所述IL
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17抗体(例如苏金单抗)和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸的液体组合物；将该液体组合物置于具有顶部空间的容器中；并将该顶部空间中的氧含量调节至小于或等于约12％。
[0014]本公开还提供稳定的液体药物组合物，其包含约25mg/mL至约150mg/mL本文所述IL
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17抗体(例如苏金单抗)、约10mM至约30mM缓冲液(例如组氨酸)pH 5.8、约200mM至约225mM稳定剂(例如海藻糖)、约0.02％表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。
[0015]本公开还关于这些药物产品和稳定的液体组合物用于治疗各种IL
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17介导疾病(例如自身免疫疾病，例如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)的应用，以及包含这些药物产品和稳定的液体组合物的试剂盒。
[0016]其他组合物、产品、方法、方案、应用和试剂盒在以下说明书和所附权利要求书中提供。通过以下说明书和所附权利要求书，本文公开的其他特征、优点和方面对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
[0017]图1A
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D显示不同抗氧化稳定剂对150mg/ml苏金单抗液体在注射器稳定性方面的影响：5℃保持8周之后通过光阻法测得的1μm不溶性(sub
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visible)颗粒(颗粒/ml)的参数
估计(A)、25℃保持8周之后通过RP
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HPLC测得的主峰之前的物质(％)(B)、40℃保持8周之后的DP
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的即用型液体药物组合物在制备用于治疗IL
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17介导疾病的药物中的用途，所述液体药物组合物的pH为5.2至6.2的液体药物组合物，所述组合物包含：i.50mg/ml至175mg/ml的苏金单抗；和ii.2.5至20mM抗氧化稳定剂。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗氧化稳定剂是L
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甲硫氨酸。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗氧化稳定剂是L
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甲硫氨酸，且甲硫氨酸的浓度为2.5mM、5mM、10mM或20mM。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，所述液体药物组合物的pH为5.8。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，所述苏金单抗的浓度为150mg/ml。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，所述组合物包含至少一种其他赋形剂。7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述赋形剂包含缓冲液、稳定剂和表面活性剂。8.根据权利要求6或7所述的用途，其中，所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或其组合。9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途，其中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液。10.根据权利要求6至9中任一项所述的用途，其中，所述缓冲液的浓度为10mM至30mM。11.根据权利要求6至10中任一项所述的用途，其中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液的浓度为10mM至20mM。12.根据权利要求6至11中任一项所述的用途，其中，所述稳定剂是非离子型稳定剂。13.根据权利要求6至12中任一项所述的用途，其中，所述非离子型稳定剂选自甘露醇、氯化钠、海藻糖、精氨酸和甘氨酸。14.根据权利要求6至13中任一项所述的用途，其中，所述稳定剂是海藻糖。15.根据权利要求6至14中任一项所述的用途，其中，所述非离子型稳定剂的浓度为180mM至300mM。16.根据权利要求6至15中任一项所述的用途，其中，所述非离子型稳定剂的浓度为200mM至225mM。17.根据权利要求6至16中任一项所述的用途，其中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯和泊洛沙姆。18.根据权利要求6至17中任一项所述的用途，其中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或泊洛沙姆188。19.根据权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：