一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法及应用。其主要制备步骤是：将透明质酸钠粉末分散于一定比例的醇

【技术实现步骤摘要】
一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医用材料
，具体涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法。

技术介绍

[0002]透明质酸钠是一种天然存在的糖胺聚糖，由D
‑
葡萄糖醛酸N
‑
乙酰
‑
D
‑
葡萄糖胺构成的双糖单元重复连接而成。透明质酸钠具有良好的理化性质和生物相容性，广泛应用于眼科手术、创面修复、关节润滑和软组织填充等。非交联的透明质酸钠在体内收到透明质酸酶和自由基的降解，保留时间较短，通常通过交联的方式延长其降解时间，同时赋予其更好的机械性能。
[0003]在应用于软组织填充方面，目前透明质酸钠的交联方法通常是将透明质酸钠溶于水制成水溶液，加入交联剂均相交联后得到整块的交联透明质酸钠凝胶，再经透析或沉淀除去残留试剂，机械粉碎制粒得到可注射的交联透明质酸钠凝胶。上述的方法存在透析或沉淀过程所需时间长、残留试机除去效率低，透析时交联的透明质酸钠凝胶发生溶胀使透明质酸钠的最终浓度不易控制的缺点；同时粉碎的过程需要特殊的设备，粉碎过程中的物理挤压作用对凝胶性质也产生不良影响。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，该方法能克服现有技术的不足，得到一种安全有效的可用于软组织注射填充的交联透明质酸钠制剂。
[0005]本专利技术所采用的技术方案如下：一种非均相交联的透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）配制醇
‑<br/>水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇
‑
水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；（2）向悬液中加入1
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(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）在一定温度下反应一定时间；（3）反应结束后，过滤，并用乙醇洗涤粉末，收集粉末并干燥；（4）将干燥的粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶。
[0006]上述制备方法的优选操作步骤如下：（1）将可溶性醇与水混合得醇
‑
水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇
‑
水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；其中，所述可溶性醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；优选地，为乙醇；所述醇
‑
水溶液中可溶性醇的体积分数为80%~99%，优选地，为85%~95%；所述透明质酸钠的分子量为50万~200万道尔顿；所述透明质酸钠与醇
‑
水溶液的比例为1：10~1：50（m/v）；（2）向步骤（1）所述悬液中加入1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）；其中，所述1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与透明质酸钠的比例
为1：100~1：5（m/m），优选地，为1：50~1：10（m/m）；持续搅拌，保持温度4~35℃反应10~180min；优选地，保持温度为10~25℃；（3）反应结束后，将步骤（2）所得产物常压过滤或抽滤，并用乙醇洗涤粉末，之后收集粉末，常压或真空干燥，干燥温度低于40℃；（4）将步骤（3）所得粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其中，所述水性溶液为pH为6.0~8.0、渗透压为250~320mOsm/L的盐类水溶液；所述盐类为氯化钠、磷酸二氢钠及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物的一种或几种。
[0007]典型的：（1）氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。
[0008]（2）磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2。
[0009]本专利技术公开的非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：（1）本专利技术将透明质酸钠和催化剂1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）分开在两相中进行反应，反应后可以直接通过过滤、洗涤的方式将多余的催化剂除去，相比于均相交联用大量水透析或不良溶剂沉淀除去残留试剂的方式，更为简单、高效。
[0010]（2）在本专利技术中，透明质酸钠处于粉末状态，分子链之间聚集紧密，容易发生分子链上官能团之间的反应，交联效率高。
[0011]（3）本专利技术过程中无需沉淀等操作直接得到交联透明质酸钠固体粉末，分散于水性溶液后得到交联透明质酸钠凝胶，一方面可以精确控制凝胶中透明质酸钠的浓度，另一方面省去了粉碎制粒的步骤，大大简化了工艺，免去了物理挤压作用对凝胶的不利影响。
[0012]（4）本专利技术所用催化剂用于催化透明质酸钠分子自身的羧基和羟基反应，本身不存在于交联结构中；本专利技术得到的交联透明质酸钠凝胶具有良好的粘弹性、可注射性，颗粒感不明显，可应用于软组织填充。
[0013]附图说明
[0014]图1为交联透明质酸钠凝胶植入后0天和24周时超声检测图片；图2为交联透明质酸钠凝胶植入后体积变化曲线。
[0015]具体实施方式
[0016]下面通过具体的实施方案叙述本专利技术。除非特别说明，本专利技术中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本专利技术的范围，本专利技术的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本专利技术实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本专利技术的保护范围。本专利技术所用原料及试剂均有市售。
[0017]实施例1取16ml甲醇和4ml 水混合得含甲醇体积分数为80%的醇
‑
水溶液，取该醇
‑
水溶液10ml，加入1g分子量为130万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.2g 1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），持续搅拌，4℃反应90min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于鼓风干燥箱中40℃烘干；将烘干的粉末分散于50ml pH为6.0，渗透压为250mOsm/L的氯化钠溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶。
[0018]实施例2取99ml乙醇和1ml水混合得含乙醇体积分数为99%的醇
‑
水溶液，取该醇
‑
水溶液50ml，加入1g分子量为200万的透明质酸钠，磁力搅拌，形成悬液；向悬液中加入0.2g EDC，持续搅拌，35℃反应60min；将反应产物用布氏漏斗抽滤，用50ml乙醇洗涤3次，收集粉末，置于真空干燥箱中35℃抽真空至
‑
0.08Mpa干燥；将真空干燥的粉末分散于50ml pH为8.0，渗透压为320mOsm/L的含磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的溶液中，即得非均相交联透明质酸钠凝胶，其中磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，包括：配制醇
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水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇
‑
水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；向悬液中加入1
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(3
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），在一定温度下反应一定时间；反应结束后，过滤，并用乙醇洗涤粉末，收集粉末并干燥；将干燥的粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其特征在于：（1）将可溶性醇与水混合得醇
‑
水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇
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水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；其中，所述可溶性醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，所述醇
‑
水溶液中可溶性醇的体积分数为80%~99%；所述透明质酸钠的分子量为50万~200万道尔顿；所述透明质酸钠与醇
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水溶液的比例为1：10~1：50（m/v）；（2）向步骤（1）所述悬液中加入1
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(3
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐（ED...

【专利技术属性】
技术研发人员：金雪坤，张兰英，顾建军，
申请(专利权)人：北京思尔根生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：