用于制备1-脱氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并唑羧酸盐的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备1
‑
脱氧
‑1‑
甲基氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑羧酸盐的方法


[0001]本专利技术涉及用于制备1
‑
脱氧
‑1‑
甲基氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑羧酸盐，也称为6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
苯并唑葡甲胺或氯苯唑酸(tafamidis)葡甲胺的改进方法。本专利技术的方法特别适用于以高纯度和高产率工业规模制造氯苯唑酸葡甲胺盐。
[0002]本专利技术还涉及可用于以高产率和高纯度制备6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
苯并唑葡甲胺的2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)苯并唑
‑6‑
羧酸盐的钾盐。
[0003]本专利技术还描述了用于制备关键中间体4
‑
(3，5
‑
二氯苯甲酰氨基)
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯的改进方法，其适用于以高产率和高纯度工业规模制备该产品。

技术介绍

[0004]6‑
羧基
‑2‑
>(3，5
‑
二氯苯基)
‑
苯并唑葡甲胺(以下描述的式I的化合物(氯苯唑酸葡甲胺))是用于延缓由甲状腺素转运蛋白(transthyretin)淀粉样变性引起的神经损伤的孤儿药，甲状腺素转运蛋白淀粉样变性是其中称为淀粉样蛋白的纤维在身体周围(包括神经周围)的组织中积聚的遗传性疾病。氯苯唑酸葡甲胺由Pfizer以商品名Vyndaqel商业化。
[0005][0006]6‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
苯并唑(氯苯唑酸游离酸)首先在以Scripps Research Institute名义的欧洲专利EP 1 587 821 B1中公开。EP 1 587 821 B1在实施例5中描述了如方案1所示的用于制备氯苯唑酸的合成方法。在吡啶的存在下，4
‑
氨基
‑3‑
羟基苯甲酸与3，5
‑
二氯苯甲酰氯在回流的四氢呋喃中缩合得到4
‑
(3，5
‑
二氯苯甲酰氨基)
‑3‑
羟基苯甲酸，无需进行分离，在对甲苯磺酸一水合物的存在下，在回流的二甲苯中环化之后，然后在苯/甲醇中用Me3SiCHN2甲基化，得到2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)苯并[d]唑
‑6‑
羧酸甲酯，其最终在四氢呋喃/甲醇/H2O中通过LiOH
·
H2O碱性水解之后提供作为白色固体的游离酸氯苯唑酸。
[0007][0008]前述专利EP 1 587 821 B1中描述的方法通过四个步骤以8％至27％的低产率提供了氯苯唑酸游离酸。此外，使用了有毒的试剂和溶剂例如吡啶和苯，并且还使用了危险试剂例如重氮甲烷衍生物Me3SiCHN2。纯度没有公开。
[0009]Razavi等[Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，2758
‑
2761]和WO 2013/168014 A1公开了氯苯唑酸游离酸的制备，其包括与方案1所示相同的四个步骤。特别地，通过柱色谱法对中间体2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
苯并唑
‑6‑
羧酸甲酯和氯苯唑酸游离酸进行纯化。产率和纯度没有公开。该方法呈现一些缺点，例如通过柱色谱法(对于工业规模应用不适合的方法)进行纯化。
[0010]或者，Bulawa等[Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA，早期版本，2012，第109卷，n
°
24，9629
‑
9634]公开了如方案2所示通过关键中间体4
‑
(3，5
‑
二氯苯甲酰氨基)
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯制备氯苯唑酸游离酸和氯苯唑酸葡甲胺盐。在吡啶的存在下，4
‑
氨基
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯盐酸盐与3，5
‑
二氯苯甲酰氯在二氯甲烷中反应，以提供4
‑
(3，5
‑
二氯苯甲酰氨基)
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯，其进一步由丙酮和水纯化并通过过滤分离；然后在对甲苯磺酸一水合物的存在下进行环化得到2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)苯并[d]唑
‑6‑
羧酸甲酯，其通过过滤进一步分离；然后在四氢呋喃/H2O(1∶1v/v)中在40℃至45℃下与LiOH反应，然后用盐酸水溶液进行pH调节，以产生游离酸氯苯唑酸。通过使该化合物与N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺(也为1
‑
脱氧
‑1‑
甲基氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇)在异丙醇/H2O的混合物中在65℃至70℃下反应，将其进一步转化为葡甲胺盐，然后通过过滤分离。
[0011][0012]虽然Bulawa等描述的替代方法避免了使用危险的重氮甲烷衍生物例如Me3SiCHN2，但仍然使用了有毒试剂例如吡啶。产率和纯度没有公开。
[0013]WO 2016/038500 A1公开了称为形式1、形式2、形式4和形式6的氯苯唑酸游离酸(6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑)的结晶固体形式，以及用于其制备的方法。根据
WO 2016/038500 A1，形式1是通过从2
‑
丙醇重结晶获得的非吸湿性无水结晶固体形式；形式2是结晶四氢呋喃溶剂化物；形式4是由溶剂(四氢呋喃)/抗溶剂(甲苯)结晶法在低温(
‑
10℃至
‑
25℃)下持续12小时获得的另一种非吸湿性无水结晶固体形式；形式6是在低温(约0℃)下由四氢呋喃/乙酰胺/二氯甲烷的混合物获得的另外的非吸湿性无水结晶固体形式。通常，这些在低温下进行的结晶法不适合在工业规模上使用。纯度没有公开。
[0014]此外，根据WO 2016/038500 A1，通过再现Razavi等的步骤(即也描述于EP 1 587 821 B1和WO 2013/168014 A1中)获得的氯苯唑酸游离酸基本上是无定形且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式I的1
‑
脱氧
‑1‑
甲基氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑羧酸盐的方法，包括以下步骤：a)将式II的化合物转化为式III的6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑，其中R为C1至C4烷基，其中步骤a)包括以下子步骤：a1)在第一溶剂或第一溶剂混合物的存在下，用选自氢氧化钠和氢氧化钾的第一无机碱处理所述式II的化合物以提供式IIIa的化合物其中M为选自钠和钾的阳离子；a2)用酸，优选氢酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，更优选盐酸处理子步骤a1)中获得的所述式IIIa的化合物，以提供式III的6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑
b)将式III的6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑转化为式I的1
‑
脱氧
‑1‑
甲基氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑羧酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中未对式III的6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑6‑
苯并唑进行分离。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤a)包括向子步骤a2)之后获得的所得混合物中添加水的另外的子步骤a3)。4.根据权利要求3所述的方法，其中相对于子步骤a1)中处理的式II的化合物的重量，子步骤a3)中添加的水的量为1∶1(v/w)至10∶1(v/w)，优选为1∶1(v/w)至5∶1(v/w)。5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法，其中步骤a)包括倾析子步骤a3)中获得的所得混合物并弃去水相的另外的子步骤a4)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中子步骤a1)中使用的所述第一溶剂混合物为四氢呋喃和水的混合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中四氢呋喃与水的比例在2∶1(v/v)至15∶1(v/v)，优选5∶1(v/v)至10∶1(v/v)，更优选6∶1(v/v)至8∶1(v/v)的范围内。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中子步骤a1)在40℃至70℃，优选45℃至65℃，更优选50℃至60℃的温度下进行。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中子步骤a2)在35℃至70℃，优选40℃至60℃，更优选45℃至55℃的温度下进行。10.根据权利要求3至9中任一项所述的方法，其中子步骤a3)在35℃至70℃，优选40℃至60℃，更优选45℃至55℃的温度下进行。11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中子步骤a4)在35℃至70℃，优选40℃至60℃，更优选45℃至55℃的温度下进行。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R选自甲基和乙基，优选R为甲基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述阳离子M为钠。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中步骤b)包括以下子步骤：b1)向步骤a)中获得的式III的6
‑
羧基
‑2‑
(3，5
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二氯苯基)
‑6‑
苯并唑中添加N
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甲基
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D
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葡糖胺，b2)除去子步骤b1)中获得的所得混合物的溶剂，优选通过蒸馏除去，以及b3)用...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞尔吉奥，
申请(专利权)人：INKE股份公司，
类型：发明
国别省市：