氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸。本发明专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、后处理步骤简单、本发明专利技术制得的中间体纯度高、以本发明专利技术的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。适合于工业化生产。适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]2019年05月03日，美国辉瑞制药公司的(tafamidis meglumine)以及VYNDAMAX
TM
(tafamidis)获得了美国FDA的批准，用于野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR
‑
CM)成年患者的治疗，以降低心血管死亡率和心血管相关住院的发生。VYNDAQEL和VYNDAMAX是首创(first
‑
in
‑
class)转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis的两种口服剂型，这次批准也意味着这两药物成为了FDA批准的首个ATTR
‑
CM药物。
[0003]2020年2月5日，全球首个转甲状腺素蛋白稳定剂口服制剂维达全(氯苯唑酸葡胺)软胶囊，获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR
‑
PN)I期症状性成人患者，以延缓其周围神经功能损害。
[0004]氯苯唑酸葡胺，化学名2
‑
(3，5
‑
二氯苯基)
‑
1，3
‑
苯并噁唑
‑6‑
羧酸单(1
‑
脱氧
‑1‑
甲氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇)，分子式：C
14
H7Cl2NO
3 C7H
17
NO5，分子量503.33，CAS：951395
‑
08
‑
7，结构式如下：
[0005][0006]专利CN100448852C报道了如下的合成路线，但是该路线具有使用了毒性较大的溶剂吡啶，二甲苯及剧毒试剂三甲基硅基重氮甲烷，且总收率较低为18％，不适宜于原料药商业化生产的缺点。
[0007][0008]专利文献WO20211019448A1和WO2019175263报道了以下合成路线：
[0009][0010]但是，该路线步骤一具有反应副产物多，产物纯度较差在95％左右，从而导致最需要进行成乙酸加成物进行纯化，导致总收率较低约40％。
[0011]文献Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.Early Edtion,2012vol 109,24,9629
‑
9634报道了如下的合成路线，但是该路线具有的反应副产物多，中间体纯化困难等缺点。
[0012][0013]因此，开发出一种反应条件温和、设备要求低、成本低、产率高、产物纯度高的氯苯唑酸葡胺的制备方法具有非常大的应用价值。

技术实现思路

[0014]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中氯苯唑酸葡胺的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、本专利技术制得的中间体纯度高、以本专利技术的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
[0015]本专利技术提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：
[0016]步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；
[0017][0018]步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；
[0019][0020]步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；
[0021][0022]步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸(化合物6)即可；
[0023][0024]步骤1中，所述的缩合反应可以在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
[0025]步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.95。
[0026]步骤1中，所述的化合物1也可以以其盐酸盐的形式使用。
[0027]步骤1中，所述的甲醇既做反应底物也做反应溶剂。
[0028]步骤1中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选15℃～40℃，例如25℃～35℃。
[0029]步骤1中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物1消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
[0030]步骤1优选采用以下步骤：
‑
20℃～
‑
5℃，将二氯亚砜滴加到甲醇中，然后在
‑
15℃～
‑
5℃加入化合物1，加完，室温进行缩合反应，得到所述的化合物2即可。
[0031]步骤1优选以下后处理步骤：反应结束后，除去甲醇、加入甲基叔丁基醚，降温，过滤，得到纯化后的化合物2即可。所述的降温的温度优选降至0～30℃，例如15℃～25℃或0～10℃。
[0032]步骤2中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
[0033]步骤2中，所述的缩合反应可以在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
[0034]步骤2中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺。
[0035]步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值优选1.0～2.0，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。
[0036]步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值优选1.0～2.0，进一步优选1.0～1.5，例如1.0或1.1。
[0037]步骤2所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，例如20℃～30℃。
[0038]步骤2中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物2消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
[0039]步骤2优选采用以下步骤：20℃～30℃，将碱加入到化合物2与有机溶剂的混合物中，然后，降温下加入化合物3，进行缩合反应得到所述的化合物4即可。所述的降温优选降至温度0～10℃。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度维持体系温度不超过10℃为准。
[0040]步骤2优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入水，活性炭、过滤，打浆，过滤，得到所述的化合物4。所述的打浆采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的打浆的温度优选10℃～40℃，例如25℃～35℃。所述的打浆的时间优选1小时～24小时，例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯苯唑酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸即可；2.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的缩合反应在保护气体保护下进行；和/或，步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值为1～5；和/或，步骤1中，所述的化合物1以其盐酸盐的形式使用；和/或，步骤1中，所述的甲醇既做反应底物也做反应溶剂；和/或，步骤1中，所述的缩合反应的温度为10℃～50℃；和/或，步骤1中，所述的缩合反应的时间为1小时～48小时；和/或，步骤1采用以下步骤：
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20℃～
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5℃，将二氯亚砜滴加到甲醇中，然后在
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15℃～
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5℃加
入化合物1，加完，室温进行缩合反应，得到所述的化合物2即可；和/或，步骤1采用以下后处理步骤：反应结束后，除去甲醇、加入甲基叔丁基醚，降温，过滤，得到纯化后的化合物2即可。3.如权利要求2所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气；和/或，步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值为2～3；和/或，步骤1中，所述的缩合反应的温度为15℃～40℃；和/或，步骤1中，所述的缩合反应的时间为15小时～24小时；和/或，步骤1的后处理步骤中，所述的降温的温度为降至0～30℃。4.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，步骤2中，所述的缩合反应在保护气体保护下进行；和/或，步骤2中，所述的碱为有机碱；和/或，步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～2.0；和/或，步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～2.0；和/或，步骤2所述的缩合反应的温度为10℃～40℃；和/或，步骤2中，所述的缩合反应的时间为1小时～48小时；和/或，步骤2采用以下步骤：20℃～30℃，将碱加入到化合物2与有机溶剂的混合物中，然后，降温下加入化合物3，进行缩合反应得到所述的化合物4即可；和/或，步骤2采用以下后处理步骤：反应结束后，加入水，活性炭、过滤，打浆，过滤，得到所述的化合物4。5.如权利要求4所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；和/或，步骤2中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，
步骤2中，所述的有机碱为三乙胺；和/或，步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；和/或，步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；和/或，步骤2中，所述的缩合反应的温度为20℃～30℃；和/或，步骤2中，所述的缩合反应的时间为15小时～24小时；和/或，步骤2采用的后处理步骤中，所述的打浆采用的溶剂为醇类溶剂，所述的打浆的温度为10℃～40℃，所述的打浆的时间为1小时～24小时。6.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，步骤3中，所述的碱为无机碱；和/或，步骤3中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比值为1～10；和/或，步骤3中，所述的水解反应的温度为10℃～45℃；和/或，步骤3中，所述的水解反应的时间为1小时～48小时；和/或，步骤3采用以下后处理步骤：反应结束后，加入活性炭，搅拌、过滤、除去溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪仙阳，赖中柳，刘广振，王婷婷，毛晶晶，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：