一种芳基并芳杂环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种芳基并芳杂环衍生物及其制备和用途，结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的化合物，能够用作STING激动剂，用于包括肿瘤、感染性疾病的治疗，或作为免疫组合物或疫苗佐剂。剂。剂。

【技术实现步骤摘要】
一种芳基并芳杂环衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种芳基并芳杂环衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]天然免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，其在抑制肿瘤生长以及自身免疫的发病过程中起着至关重要的作用。近年来，cGAS-STING-TBK1通路作为天然免疫调节引起了广泛关注，当DNA感受器cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)感测到病原体DNA后诱导产生cGAMP(cyclic GMP-AMP)，引起干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化，招募TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)进而磷酸化干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)，诱导I型干扰素和细胞因子的产生，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。
[0003]STING激动剂不仅诱导Ⅰ型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用。它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生，进而杀死肿瘤细胞。已有研究表明：在不同的小鼠肿瘤模型中(包括B16黑色素瘤模型、4T1乳腺癌和CT26结肠癌模型)，通过瘤内或静脉注射STING激动剂可阻止原发性肿瘤生长和远端病变。这些研究结果表明，通过激活STING来实现抗肿瘤作用，已然成为了抗肿瘤免疫治疗重要的策略之一。<br/>[0004]迄今为止，STING小分子激动剂研究尚处于起步阶段，进入临床试验研究的化合物很少，其中Aduro公司研发的ADU-S100(II期)和默克公司研发的MK1454(I期)，均为环二核苷酸类似物且给药方式均为瘤内注射。该类药物存在分子量大、细胞膜通透性差、结构中包含负电的磷酸基团，其磷酸酯键极易被水解，药代性质极差等缺点，严重限制了该类化合物在临床的使用。2018年，GSK公司报道了首个可静脉注射给药的苯并咪唑类STING激动剂，然而该类化合物仍然存在严重的代谢问题。因此，需要进一步开发结构简单、合成方便、代谢稳定、安全性高的新型小分子，激活干扰素基因刺激蛋白，诱导Ⅰ型干扰素β的产生。该类STING激动剂可广泛用于包括肿瘤、感染性疾病的治疗，或作为免疫组合物或疫苗佐剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示化合物及其制备方法在抗肿瘤及感染性疾病方面的用途。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
(CH2)
n-、-(CH2)
m-(Q)
i-(CH2)
n-O-、；m、n分别独立地选自0-5的整数；i为0或1；且m、n、i不同时为0；Q选自-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-N＝CH-、O、3-8元杂环基、3-8元杂芳基；
[0020]M选自如下结构：
[0021][0022][0023]A2、X2各自独立地为N或CR
x
’
；R
x
’
为H或卤素；R
x
’
为H、卤素、羟基、取代或未取代的
C1-C6烷基；取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述取代是指被选自如下的取代基所取代：卤素、羟基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、5-7元杂芳基、3-8元杂环基；
[0024]W2为O、S、NH；Y2为N或CR
y
’
；R
y
’
为H或不存在；
[0025]R1’
、R2’
独立选自卤素、羟基、氰基、取代或未取代C1-C4烷基、取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C2-C4炔基、取代或未取代C1-C4烷氧基、取代或未取代C1-C4烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1-C4烷基酰胺基、取代或未取代C1-C4烷基氨基；R1’
、R2’
中所述取代是指被选自卤素、羟基、甲氧基中的一种或多种所取代；
[0026]R3’
为F，R4’
为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或R3’
和R4’
与它们相连的C原子形成3-6元杂环基；或R3’
和R4’
共同形成＝O；或者R4’
为H，R3’
与Y1及与它们之间的C原子形成5-7元杂环基；此时Y2为C；
[0027]R5’
、R6’
、R7’
、R8’
各自独立地为H、卤素、羟基、取代或未取代氨基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰氨基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、-C(O)NH2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、3-6元杂环基；
[0028]或者R5’
、R6’
与相连的碳共同形成取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；
[0029]或者R7’
、R8’
与相连的碳共同形成取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；
[0030]T2为-C(O)R9、-SO2R9、无取代或被选自B组取代基所取代的5-7元杂芳基、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基；R9选自H、羟基、C1-C6烷氧基、-NHCO-(C1-C6烷基)、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基、无取代或被选自B组取代基所取代的氨基、无取代或被选自B组取代基所取代的5-8元杂芳基；
[0031]T3为无取代或被选自B组取代基所取代的5-7元杂芳基；
[0032]B组取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、-SO2CH3；
[0033]T4和T4’
各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代5-7元杂芳基、取代或未取代3-6元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代C3-C8环烷基；所述取代的是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、3-8元杂环基、C6-C10芳基。
[0034]在一优选例中，A1、X1各自独立地为N或CR
x
；R
x
为H、F、Cl、-L-M；A2、X2各自独立地为N或CR
x
’
；R
x
’
为H、F、Cl；Y1为N或CR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，式中，A1、X1各自独立地为N或CR
x
；R
x
为H、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-L-M；所述取代是指被选自如下的取代基所取代：卤素、羟基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、5-7元杂芳基、3-8元杂环基；W1为NH、S或O；Y1为N或CR
y
；R
y
为H、-L-M或不存在；R1、R2独立选自卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、取代或未取代C1-C4烷基、取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C2-C4炔基、取代或未取代C1-C4烷氧基、取代或未取代C1-C4烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1-C4烷基酰胺基、取代或未取代C1-C4烷基氨基、-L-M；R1、R2中所述取代是指被选自如下A组的一种或多种取代基所取代：卤素、羟基、甲氧基、氨基、羧基；R3为F，R4为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或R3和R4与它们相连的C原子形成3-6元杂环基或C3-C8环烷基；或R3和R4共同形成＝O；或者R4为H，R3与Y1及与它们之间的C原子共同形成5-7元杂环基；此时Y1为C；R5、R6、R7、R8各自独立地为H、卤素、羟基、取代或未取代氨基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰氨基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、-C(O)NH2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、3-6元杂环基；或者R5、R6与相连的碳共同形成取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基，或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；或者R7、R8与相连的碳共同形成选自下组的基团：取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；T1为-C(O)R9、-SO2R9、无取代或被选自B组取代基所取代的5-7元杂芳基、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基；R9选自H、羟基、C1-C6烷氧基、-NHCO-(C1-C6烷基)、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基、无取代或被选自B组取代基所取代的氨基、无取代或被选自B组取代基所取代的5-8元杂芳基；B组取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、-SO2CH3；且当A1、X1、Y1为CH，W1为S，T1为-C(O)R9，且R1和R2均不为-L-M时，R5、R6、R7、R8不能同时均
为H；且A1中的R
x
、X1中的R
x
、R1、R2、R
y
中任意两者不会同时为-L-M；L选自-(CH2)
m-(Q)
i-(CH2)
n-、-O-(CH2)
m-(Q)
i-(CH2)
n-O-、-O-(CH2)
m-(Q)
i-(CH2)
n-、-(CH2)
m-(Q)
i-(CH2)
n-O-、；m、n分别独立地选自0-5的整数；i为0或1；且m、n、i不同时为0；Q选自-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-N＝CH-、O、3-8元杂环基、3-8元杂芳基；M选自如下结构：
A2、X2各自独立地为N或CR
x
’
；R
x
’
为H或卤素；R
x
’
为H、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基；取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述取代是指被选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、5-7元杂芳基、3-8元杂环基；W2为O、S、NH；Y2为N或CR
y
’
；R
y
’
为H或不存在；R1’
、R2’
独立选自卤素、羟基、氰基、取代或未取代C1-C4烷基、取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C2-C4炔基、取代或未取代C1-C4烷氧基、取代或未取代C1-C4烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代C1-C4烷基酰胺基、取代或未取代C1-C4烷基氨基；R1’
、R2’
中所述取代是指被选自卤素、羟基、甲氧基中的一种或多种所取代；R3’
为F，R4’
为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或R3’
和R4’
与它们相连的C原子形成3-6元杂环基；或R3’
和R4’
共同形成＝O；或者R4’
为H，R3’
与Y1及与它们之间的C原子形成5-7元杂环基；此时Y2为C；R5’
、R6’
、R7’
、R8’
各自独立地为H、卤素、羟基、取代或未取代氨基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰氨基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、-C(O)NH2、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、3-6元杂环基；或者R5’
、R6’
与相连的碳共同形成取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；或者R7’
、R8’
与相连的碳共同形成取代或未取代C2-C4烯基、取代或未取代C3-C8环烷基或取代或未取代3-8元杂环基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、羟基、卤素；T2为-C(O)R9、-SO2R9、无取代或被选自B组取代基所取代的5-7元杂芳基、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基；R9选自H、羟基、C1-C6烷氧基、-NHCO-(C1-C6烷基)、无取代或被选自B组取代基所取代的C1-C6烷基、无取代或被选自B组取代基所取代的氨基、无取代或被选自B组取代基所取代的5-8元杂芳基；T3为无取代或被选自B组取代基所取代的5-7元杂芳基；B组取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、-SO2CH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李乐平，张翱，李磊，耿美玉，李东升，谢作权，丁春勇，王玺渊，沈安成，张燕，宋子兰，丁健，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：