一种液相合成乙酰基六肽-8的方法技术

本发明专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种液相合成乙酰基六肽

【技术实现步骤摘要】
在偶联剂存在下反应得到Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
–
Arg(Pbf)
ꢀ‑
Arg(Pbf)
‑
NH2；(f)Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2脱掉侧链保护基团，经纯化，冻干得到乙酰基六肽
‑
8精肽。
[0007]优选的，步骤(a)中，制备Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Ac
‑
Glu (O
‑
tBu)
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH。
[0008]优选的，步骤(a)中，制备Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu的具体操作步骤为：将Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH和HOSu溶解于溶剂C中，低温搅拌下加入DCC/溶剂C的溶液，TLC监测终点，经过滤、浓缩、析晶、重结晶得到Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu。
[0009]优选的，步骤(b)中，制备Z
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Gln(Trt)
‑
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Z
‑
Met
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Z
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH。
[0010]优选的，步骤(c)中，制备Z
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2的具体操作步骤为：将H
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2溶解在溶剂C中，低温浴下加入Z
‑
Arg(Pbf)
‑
OH/偶联剂/溶剂C的混合溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,TLC监测反应终点；经浓缩、析晶、重结晶，得到二肽Z
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2。
[0011]优选的，步骤(d)中，制备Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到四肽Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
–
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH。
[0012]优选的，步骤(e)中，制备Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
‑
Arg(Pbf)
ꢀ‑
Arg(Pbf)
‑
NH2的具体操作步骤为：将H
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2溶解在溶剂C中，低温浴下加入Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
‑
OH/偶联剂/溶剂C的混合溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,TLC监测反应终点；经浓缩、析晶、重结晶，得到Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
‑
Arg(Pbf)
ꢀ‑
Arg(Pbf)
‑
NH2。
[0013]优选的，步骤（f）中,脱掉侧链保护基团试剂为加入体积比1
‑
5%清除剂的TFA溶液，所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、水和TIS中的一种或几种；更为优选的裂解试剂配比为：TFA/苯甲硫醚/水/TIS=87/5/3/5。
[0014]优选的，步骤(b)和步骤(c)中，保护基Z的脱保护试剂为H2/10%钯
‑
碳催化剂或甲酸/10%钯
‑
碳催化剂。
[0015]优选的，本专利技术上述步骤中，所述的碱A溶解在溶剂B中配成的碱性溶液，可以是氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等水溶液或与水互溶的有机溶剂的混合溶液；同时也可以是三乙胺、二乙胺、N,N
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液相合成乙酰基六肽
‑
8的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)采用Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu和H
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH为原料,在碱性条件下合成Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH，然后制备成Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu;(b)采用Z
‑
Met
‑
OSu和H
‑
Gln(Trt)
‑
OH为原料,在碱性条件下合成Z
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH,然后脱掉保护基Z,得到H
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH;(c)采用Z
‑
Arg(Pbf)
‑
OH和H
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2为原料，在偶联剂存在下反应得到Z
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2，然后脱掉保护基Z,得到H
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2;(d)采用Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu和H
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH在碱性条件下合成Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
ꢀ–
OH；(e)Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
–
OH和H
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2在偶联剂存在下反应得到Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
–
Arg(Pbf)
ꢀ‑
Arg(Pbf)
‑
NH2；(f)Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Met
‑
Gln(Trt)
‑
Arg(Pbf)
‑
Arg(Pbf)
‑
NH2脱掉侧链保护基团，经纯化，冻干得到乙酰基六肽
‑
8精肽。2.根据权利要求1所述一种液相合成乙酰基六肽
‑
8的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Ac
‑
Glu(O
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tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Ac
‑
Glu (O
‑
tBu)
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH。3.根据权利要求1所述一种液相合成乙酰基六肽
‑
8的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OSu的具体操作步骤为：将Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
OH和HOSu溶解于溶剂C中，低温搅拌下加入DCC/溶剂C的溶液，TLC监测终点，经过滤、浓缩、析晶、重结晶得到Ac
‑
Glu(O
‑
tBu)
‑
Glu(O
‑
tBu)

【专利技术属性】
技术研发人员：殷世清，翟涛，刘焕赠，杜传强，
申请(专利权)人：汉肽生物医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：