用于治疗癌症的方法和组合物技术

本公开内容涉及用于治疗与G蛋白偶联受体174有关的各种疾病和/或病状(例如，癌症)的化合物、组合物和方法。组合物和方法。组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年1月11日提交的美国临时申请号62/791,591、于2019年8月13日提交的美国临时申请号62/886,235、于2019年11月15日提交的美国临时申请号62/936,223、以及于2019年12月11日提交的美国临时申请号62/946,631的权益。前述相关申请各自通过引用整体并入本文。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且在此通过引入并入本说明书。含有序列表的文本文件的名称是OG_1_0294_US_Sequence_Listing_20200107_ST25.txt。该文件为11KB；于2020年1月7日创建；并且与说明书的提交一起经由EFS
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Web提交。


[0005]本公开内容涉及通过以下用于治疗癌症的方法和组合物：向受试者施用治疗有效量的G蛋白偶联受体174(GPR174)介导的信号传导的抑制剂，或GPR174介导的信号传导的抑制剂和ATP
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腺苷
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A2aR或A2bR介导的信号传导的抑制剂(例如A2aR拮抗剂和/或A2bR拮抗剂)的组合，或GPR174介导的信号传导的抑制剂以及涉及腺苷产生的酶促途径例如CD38、CD39和/或CD73的抑制剂(例如CD73抑制剂和/或CD38抑制剂和/或CD39抑制剂)的组合，或GPR174介导的信号传导的抑制剂和调节性T细胞(Treg)衰减剂，从而刺激有需要的哺乳动物受试者，例如患有癌症的受试者中的免疫应答。

技术介绍

[0006]哺乳动物G蛋白偶联受体(GPCR)构成具有数百个成员的不同蛋白质的超家族。GPCR充当许多不同信号的受体。感觉GPCR(spur)是外部起源的感觉信号的受体，所述感觉信号被感知为不同颜色、气味、信息素或味道的光。大多数其它GPCR响应内源性信号，例如肽、脂质、神经递质或核苷酸。落入后一组内的GPCR涉及众多生理过程，包括神经元兴奋性、代谢、繁殖、发育、细胞分裂、激素稳态和行为的调控，并且在体内的许多细胞类型中差异表达。
[0007]已鉴定了一些GPCR的配体。尚未具有鉴定的内源性或同源配体的GPCR被称为孤儿GPCR。截至2019年，大约120种GPCR被视为孤儿GPCR，包括GPR174(参见于2019年6月8日访问的
″
Orphan and other 7TM receptors，IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology
″
；Alexander S.等人，Br.J.Pharmacol.174Suppl 1：S17
‑
S129，2017)。在所有目前上市的药物中，30
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40％是特异性GPCR的调节剂。在约240种非孤儿GPCR中，多于一半被上市或目前处于临床开发中的药物靶向(参见Hauser A.S.等人，Nature Reviews Drug Discovery 16(12)：829
‑
842，2017)。
[0008]靶向特异性GPCR的药物开发一般需要了解内源性配体或替代配体，即与特异性GPCR结合并在功能上相互作用的非内源性分子，其可以充当筛选对照和/或药物化学的基
础，以开发与特异性GPCR在功能上相互作用的合成药物分子。鉴于孤儿GPCR作为用于新药的靶的潜在用途，孤儿GPCR的配体或替代配体的鉴定将加速对于这些受体的新药的开发。然而，尽管鉴定此类配体的大量努力，但仍然存在大量孤儿受体(参见例如，Levoye等人，Drug Discov.Today 13(1
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2)：52
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8，2008)。常规GPCR筛选活动通常依赖使用生物化学和功能测定法两者用于药物开发的筛选，所述功能测定法例如测量Ca
++
信号传导作为对GPCR激活的应答的测定法。然而，这些常规方法依赖内源性配体或替代配体的存在。当与孤儿GPCR一起使用时，这些测定法只能鉴定GPCR的激动剂。使用常规测定法技术，在激动剂可用之前，既不能鉴定反向激动剂，也不能鉴定拮抗剂。重要的是，许多FDA批准的靶向GPCR的药物是功能抑制剂(例如，部分激动剂、反向激动剂、部分反向激动剂或拮抗剂)。因此，常规方法未能检测到这种常见且关键类别的GPCR配体。
[0009]GPR174，也称为FKSG79和GPCR17，在相对少量的组织中表达，所述组织包括脾、胸腺、骨髓和淋巴结(Regard等人，Cell 135：561
‑
71，2008；Chu等人，J Med Genet 50：479
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85，2013；Sugita等人，Biochem Biophys Res Commun 430：190
‑
5，2013)。在淋巴样组织内，GPR174在幼稚B和T细胞中，尤其是在调节性T细胞(Treg)中高水平表达(Barnes等人，J Exp Med 212：1011
‑
20，2015)。
[0010]如本文描述的，GPR174活性已与癌症相关。鉴于GPR174似乎在癌症中发挥的作用，期望鉴定该受体的抑制剂。本领域需要有效的癌症治疗。本文提供的方法和组合物解决了本领域中的这些和其它缺陷。

技术实现思路

[0011]本专利技术人已鉴定了与GPR174在功能上相互作用，并且抑制一种或多种GPR174介导的信号传导途径的化学化合物，并且另外已表征了包括Gs信号传导途径的GPR174受体信号传导概况。本专利技术人已证实了代表性GPR174抑制性化合物能够减少人外周血单核细胞(PBMC)中的高度压制性调节性T细胞或“T
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Reg”(FoxP3+Helios+)的分数，如实施例6、8和9中所述。本专利技术人已进一步确定了GPR174抑制以剂量依赖性方式刺激PBMC中的IL
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2产生，如实施例6
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11中所述。本专利技术人还已确定了GPR174抑制减少免疫细胞相关的程序性死亡配体1(PD
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L1)表达、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)表达、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)表达和双调蛋白(AREG)表达，如实施例13和14中所述。因此，GPR174抑制性化合物可以用作用于刺激哺乳动物受试者中的免疫应答的药物，并且可以形成关于另外的治疗剂的基础。基于这些发现，本公开内容涉及特别是在患有非恶性赘生物或恶性赘生物(即癌症)的受试者中，用于抑制GPR174受体且从而刺激免疫应答的体内和体外方法。
[0012]如本文进一步描述的，本专利技术人还已证实了，组合的GPR174的抑制和腺苷2a受体(A2aR)的抑制和/或腺苷2b受体(A2bR)的抑制，导致人PBMC中的Th1细胞因子(例如，IFN
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γ、IL
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的GPR174抑制剂，其抑制GPR174 G
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α
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s信号传导，从而刺激患者中的免疫应答。2.权利要求1的方法，其中免疫细胞上表达的GPR174由肿瘤微环境或相关淋巴样组织中的磷脂酰丝氨酸(PS)或溶血磷脂酰丝氨酸(溶血PS)接触，并且其中所述GPR174抑制剂抑制PS或溶血PS介导的GPR174信号传导。3.权利要求1或2的方法，其中所述癌症包含在其表面上具有磷脂酰丝氨酸(PS)的活细胞、濒死细胞或细胞外囊泡。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中所述患者是哺乳动物患者。5.权利要求1
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4中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用选自以下的至少一种另外的药剂：i.腺苷
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A2A(A2A)受体拮抗剂；ii腺苷
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A2B(A2B)受体拮抗剂；iii.CD73抑制剂；iv.CD38抑制剂；v.CD39抑制剂；或vi.Treg衰减剂，其中所述GPR174抑制剂和至少一种另外的药剂同时施用、或以任何次序序贯施用，条件是第一次施用的抑制剂或拮抗剂的效应在第二次施用的抑制剂或拮抗剂时仍然存在。6.权利要求5的方法，其中所述另外的药剂是腺苷
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A2A受体拮抗剂、腺苷
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A2B受体拮抗剂或其组合。7.权利要求5或6的方法，其中所述另外的药剂是Treg衰减剂。8.权利要求7的方法，其中所述Treg衰减剂结合GITR、CTLA
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4、CD25、LAG3、TIGIT、NRP1、TGF
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β、CCR2、CCR4、CCR8、TNFR2或EZH2中的一种或多种。9.权利要求5
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8中任一项的方法，其中所述Treg衰减剂是小分子。10.权利要求5
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8中任一项的方法，其中所述Treg衰减剂是抗GITR抗体、抗CTLA
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4抗体、抗CD25抗体、抗LAG3抗体、抗TIGIT抗体、抗NRP1抗体、抗TGF
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β抗体、抗CCR2抗体、抗CCR4抗体、抗CCR8抗体、抗TNFR2抗体或抗EZH2抗体。11.权利要求1
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10中任一项的方法，其中所述GPR174抑制剂是小分子GPR174抑制剂或与GPR174特异性结合的抗体。12.权利要求11的方法，其中所述小分子GPR174抑制剂是GPR174信号传导的反向激动剂。13.权利要求11的方法，其中所述小分子GPR174抑制剂是GPR174信号传导的拮抗剂。14.权利要求11的方法，其中所述小分子GPR174抑制剂将表达GPR174的细胞中的PS、溶血PS或pepducin依赖性GPR174信号传导激活抑制了至少25％。15.权利要求1
‑
14中任一项的方法，其中刺激的免疫应答包含T细胞介导的免疫应答。16.权利要求15的方法，其中所述T细胞介导的免疫应答包含Th1细胞因子的产生。17.权利要求15的方法，其中所述T细胞介导的免疫应答包含T
‑
Reg活性、分化、生长、增殖或其组合的压制。18.权利要求15的方法，其中所述T细胞介导的免疫应答包含T效应子活性、分化、生长、
增殖或其组合的刺激。19.权利要求15的方法，其中所述T细胞介导的免疫应答包含Th1细胞活性、分化、生长、增殖或其组合的刺激。20.权利要求15的方法，其中所述T细胞介导的免疫应答包含Th17细胞活性、分化、生长、增殖或其组合的压制。21.权利要求1的方法，其中刺激的免疫应答包含免疫细胞或癌细胞相关的程序性死亡配体1(PD
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L1)表达、或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)表达、或具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)表达或双调蛋白(AREG)表达的减少。22.权利要求1的方法，其中刺激的免疫应答包含NK细胞介导的免疫应答。23.权利要求15
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22任一项的方法，其中至少一部分T细胞或NK细胞表达GPR174。24.权利要求1
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23中任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤。25.权利要求1
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23中任一项的方法，其中所述癌症是血液癌症。26.权利要求24的方法，其中所述肿瘤被表达GPR174的淋巴细胞浸润。27.权利要求1
‑
25中任一项的方法，其中所述患者是人。28.权利要求1
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27中任一项的方法，其中相比于未与GPR174抑制剂接触的PBMC对照群体，T细胞活性、分化、增殖、生长或其组合在与所述GPR174抑制剂接触的外周血单核细胞(PBMC)群体中是受刺激的。29.权利要求1
‑
28中任一项的方法，其中相比于未与小分子GPR174抑制剂接触的表达GPR174的对照细胞，cAMP的水平在与小分子GPR174抑制剂接触的表达GPR174的细胞中降低了至少20％。30.权利要求28的方法，其中相比于未与GPR174抑制剂接触的对照细胞，IL
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2、INF
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γ、TNF
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α和GM
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CSF中的一种或多种的产生在与GPR174抑制剂和A2A拮抗剂、A2B拮抗剂或其组合接触的外周血单核细胞(PBMC)中增加至少20％。31.一种增加人外周血单核细胞(PBMC)中的Th1细胞因子水平的方法，所述方法包括使人PBMC与GPR174信号传导的小分子抑制剂以及腺苷
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A2A(A2A)受体拮抗剂、腺苷
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A2B(A2B)受体拮抗剂或其组合中的至少一种接触。32.权利要求31的方法，其进一步包括使所述人PBMC与Treg衰减剂接触。33.权利要求32的方法，其中所述Treg衰减剂结合GITR、CTLA
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4、CD25、LAG3、TIGIT、NRP1、TGF
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β、CCR2、CCR4、CCR8、TNFR2或EZH2中的一种或多种。34.权利要求33的方法，其中所述Treg衰减剂是小分子。35.权利要求33的方法，其中所述Treg衰减剂是抗GITR抗体、抗CTLA
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4抗体、抗CD25抗体、抗LAG3抗体、抗TIGIT抗体、抗NRP1抗体、抗TGF
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β抗体、抗CCR2抗体、抗CCR4抗体、抗CCR8抗体、抗T...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：