一种含奥沙利铂纳米胶束制剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含奥沙利铂纳米胶束制剂及其医药用途，所述制剂含有奥沙利铂、两亲性嵌段共聚物胶束，两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克，疏水段为生育酚琥珀酸酯。本发明专利技术通过纳米胶束载药体将奥沙利铂有效负载，提升载药量，降低产品中杂质含量，同时增强产品稳定性，显著提升奥沙利铂对癌症细胞的抑制效果。铂对癌症细胞的抑制效果。

【技术实现步骤摘要】
一种含奥沙利铂纳米胶束制剂及其医药用途


[0001]本专利技术一种含奥沙利铂纳米胶束制剂及其医药用途，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]抗肿瘤药物由于缺乏体内分布的特异性，在正常组织分布较多，致使毒性作用显著。肿瘤组织血管内皮细胞间隙大，对生物大分子和纳米颗粒的渗透性增强，同时肿瘤组织淋巴循环差，使渗透进入肿瘤的生物大分子及纳米颗粒滞留增强，称为增强渗透和滞留效应。
[0003]奥沙利铂是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市的第三代铂类抗癌药物，主要用于治疗转移性大肠直肠癌。
[0004]奥沙利铂的药理作用主要是使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA合成，最终产生细胞毒和抗肿瘤活性。在临床上被广泛用作多种癌症的治疗，如结肠癌、胃癌、膀胱瘤、前列腺癌、卵巢癌等。另外，奥沙利铂还对黑色素瘤、管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤及肾癌均有效。奥沙利铂在临床上显示了与顺铂不同的抗肿瘤活性，疗效优于顺铂且无交叉耐药，不良反应方面，如消化系统反应、潜在耳毒性、肾毒性与致吐性均低于顺铂。
[0005]专利CN101797220A奥沙利铂壳聚糖
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硬脂酸嫁接物胶束及应用中提供一种奥沙利铂壳聚糖
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硬脂酸嫁接物胶束，由0.5％壳聚糖
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硬脂酸嫁接物、0.009
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0.02％奥沙利铂、0
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0.2％卵磷脂和水所组成。通过(1)探头超声法，(2)薄膜分散法，(3)卵磷脂介导薄膜分散法分别制备获得。壳聚糖
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硬脂酸嫁接物胶束具有聚合物胶束体内的被动靶向和肿瘤细胞的快速摄取功能，通过壳聚糖
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硬脂酸嫁接物胶束对奥沙利铂的包封，可大大提高分子靶标位于肿瘤细胞内的奥沙利铂的细胞内药物浓度，但是该制剂对产品稳定性没有影响。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种含奥沙利铂的纳米胶束制剂，通过精心选取的纳米胶束载药体将奥沙利铂有效负载，提升载药量，并且合理控制药物的释放度和稳定性，显著提升奥沙利铂在体内的存活效率，另外显著提升药物的靶向性，减轻药品的毒性，具体采用如下技术方案：
[0007]一种含奥沙利铂纳米胶束制剂，其特征在于，所述制剂含有奥沙利铂、两亲性嵌段共聚物胶束，所述两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克，所述两亲性嵌段共聚物胶束的疏水段为生育酚琥珀酸酯。
[0008]优选的，所述两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克P123、普郎尼克F127、普郎尼克L
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62、普朗尼克P85中的一种；进一步优选的，所述两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克P123。
[0009]优选的，所述的两亲性嵌段共聚物胶束为普郎尼克P123
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生育酚琥珀酸酯。
[0010]优选的，所述奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:1
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20；进一步优选
的，所述奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:1
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10；最优选的，所述奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:6。
[0011]优选的，所述两亲性嵌段共聚物粒径为20
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80nm。
[0012]本专利技术还提一种奥沙利铂纳米胶束制剂的制备方法，主要包括如下步骤：
[0013]步骤1，取两亲性嵌段共聚物的亲水段、疏水段与缩合剂混合溶解于有机溶液中，搅拌，得两亲性嵌段共聚物胶束，备用；
[0014]步骤2，将奥沙利铂、步骤1所得两亲性嵌段共聚物胶束溶于有机溶剂中、搅拌，透析，得载药的奥沙利铂
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两亲性嵌段共聚物胶束，备用；
[0015]步骤3，将步骤2所得载药的奥沙利铂
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两亲性嵌段共聚物胶束、药用辅料以、pH调节剂调节混合，得制剂。
[0016]优选的，上述步骤1中的缩合剂为1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺。
[0017]本专利技术还提供上述奥沙利铂纳米胶束制剂在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌的药物中的应用。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019]1)本专利技术通过构建奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物将不易溶解的奥沙利铂嵌合在共聚物胶束中，利用共聚物胶束的两亲性提升活性组分的稳定性与，降低药品杂质含量，显著提升奥沙利铂的药用效果。
[0020]2)本专利技术显著提升奥沙利铂共聚物胶束制备制剂的稳定性，提升产品的货架期，延长药品的保存周期。
[0021]3)本专利技术提供一种制备方法简便的含奥沙利铂共聚物制剂的制备方法，方法简单容易操作
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落在申请所附权利要求书所限定的范围。
[0023]本专利技术实施例采用的材料(包括活性成分、共聚物胶束以及药用辅料)均达到药用级别。其中普朗尼克系列产品以及生育酚琥珀酸酯购自西格玛公司(中国)，奥沙利铂购自正大天晴药业有限公司，1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺购自北京百灵威科技有限公司，其他常规原料为市售取得。
[0024]一、奥沙利铂共聚物胶束的制备(以普朗尼克123为亲水段为例)
[0025]将普朗尼克123(P123)、生育酚琥珀酸酯(TOS)、和缩合剂1
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(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺溶解在的DMSO中，混合物连续搅拌10h，产生的化学聚合物用截留分子量3500的透析袋透析，产品进行冷冻干燥，过筛后得P123
‑
TOS共聚物胶束。
[0026]将奥沙利铂和过筛后的P123
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TOS共聚物胶束溶解于乙腈中且搅拌40min，然后将以上有机混合物装于透析袋中，在蒸馏水中透析12h，每隔3h更换蒸馏水，透析完成后在高速离心机下离心，取上清液经0.45μm的微孔滤膜过滤冷冻干燥得到奥沙利铂
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P123
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TOS共聚物胶束
[0027]二、具体实施例与对比实施例
[0028]实施例1：含奥沙利铂纳米胶束的制剂
[0029][0030][0031]称取甘露醇、乳糖与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入过200目筛后的奥沙利铂
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P123
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TOS共聚物胶束，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6.5，经中间体检查合格后，加注射用水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含奥沙利铂纳米胶束的制剂，其特征在于，所述制剂含有奥沙利铂、两亲性嵌段共聚物胶束；所述两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克，所述两亲性嵌段共聚物胶束的疏水段为生育酚琥珀酸酯。2.根据权利要求1所述的奥沙利铂纳米胶束的制剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物胶束的亲水段为普郎尼克P123、普郎尼克F127、普郎尼克L
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62、普朗尼克P85中的一种。3.根据权利要求1所述的奥沙利铂纳米胶束的制剂，其特征在于，所述奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:1
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20；优选的，所述奥沙利铂与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比为1:1
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10。4.根据权利要求1所述的奥沙利铂纳米胶束的制剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物胶束为普郎尼克P123
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生育酚琥珀酸酯。5.根据权利要求1所述的奥沙利铂纳米胶束的制剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物胶束粒径为20
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80μm；优选的，所述两亲性嵌段共聚物胶束粒径为30
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【专利技术属性】
技术研发人员：柴杰，刘路光，曲显霖，丁继爽，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属肿瘤医院山东省肿瘤防治研究院，山东省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：