使用双特异性抗EGFR/c-Met抗体和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及使用双特异性抗EGFR/c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月14日提交的美国临时申请序列号62/847,605和2019年5月14日提交的美国临时申请序列号62/847,563的优先权。上述申请中的每一者的公开内容全文以引用方式并入本文。
[0003]以电子方式提交的参考序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
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Web以电子方式递交，文件名为“JBI6093USNP1SEQLIST.TXT”并且创建日期为2020年4月30日，并且大小为22kb。经由EFS
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Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。


[0005]本专利技术涉及使用双特异性抗EGFR/c
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Met抗体和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法。

技术介绍

[0006]EGFR和c
‑
Met受体两者在癌症中的单独作用已充分确立，使这些靶标对组合疗法具有吸引力。这两种受体均通过相同的ERK和AKT存活和抗凋亡途径发信号，并且通常被上调作为任一单一药剂治疗的抗性机制；因此，组合抑制这一对受体可限制补偿途径激活的可能性，从而协同作用以抑制肿瘤促生长信号传导并改善总体临床疗效。
[0007]复发或对现有治疗剂的抗性是常见的。因此，需要改进的治疗剂或治疗剂和患者分层生物标志物的组合来开发对疾病诸如EGFR或c
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Met阳性癌症更有效的治疗。

技术实现思路

[0008]本公开的实施方案提供了治疗患有表达EGFR或c
‑
Met癌症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用组合疗法，其中该组合疗法包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物
[0009][0010]或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。根据特定实施方案，式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是拉泽替尼的甲磺酸盐。
[0011]本公开的实施方案提供了药物组合，该药物组合包含(1)双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体，该双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，该第一结构域包含SEQ ID NO:1的HCDR1、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的LCDR1、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及结合c
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Met的第二结构域，该第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3；以及(2)拉泽替尼或其药学上可接受的盐(例如拉泽替尼的甲磺酸盐)。
附图说明
[0012]图1示出了JNJ
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61186372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合对携带H1975异种移植物的裸小鼠的体重的影响。
[0013]图2示出了用JNJ
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61186372单一疗法或者与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975异种移植物的裸小鼠的平均肿瘤体积(mm3)。
[0014]图3示出了用JNJ
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61186372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975异种移植物的小鼠中剩余动物的百分比的KapZan
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Meier曲线图。
[0015]图4示出了JNJ
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61186372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合对携带H1975
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HGF异种移植物的裸小鼠的体重的影响。
[0016]图5示出了用JNJ
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61186372单一疗法或者与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975
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HGF异种移植物的裸小鼠的肿瘤植入后天数的平均肿瘤体积(mm3)。
[0017]图6示出了用JNJ
‑
61186372单一疗法或与拉泽替尼或奥希替尼的组合治疗的携带H1975
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HGF异种移植物的小鼠中剩余动物的百分比的Kaplan
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Meier曲线图。
具体实施方式
[0018]定义
[0019]本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请均以引用方式并
入本文，如同在本文中完整给出。
[0020]应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案，并非旨在进行限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0021]虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任意方法和材料都可以用于检验本专利技术的实践中，然而本文中描述示例性材料和方法。在描述和要求保护本专利技术时，将使用以下术语。
[0022]当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。
[0023]“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内、或多至5％的范围(无论哪个更大)。
[0024]“约每周一次”或“每周一次”是指在约一周的时间内施用一次。约一周时间是指7天
±
2天，即5天至9天。因此，“约每周一次”的给药频率可以是每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次或每9天一次。
[0025]“约每两周一次”是指在约两周的时间内施用一次。约两周时间是指14天
±
2天，即12天至16天。因此，“约每两周一次”的给药频率可以是每12天一次、每13天一次、每14天一次、每15天一次或每16天一次。
[0026]如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等等。
[0027]多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有表达EGFR或c
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Met癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合疗法，其中所述组合疗法包括治疗有效量的分离的双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c
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Met)抗体和治疗有效量的式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含：结合EGFR的第一结构域，所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3；以及结合c
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Met的第二结构域，所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。3.根据权利要求2所述的方法，其中结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL)，并且结合c
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Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。4.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体是IgG1同种型。5.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
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Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗EGFR/c
‑
Met抗体具有岩藻糖含量介于约1％至约15％之间的双分枝聚糖结构。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐由式(II)的化合物表示
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐是N
‑
(5
‑
(4
‑
(4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑3‑
苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代苯基)丙烯酰胺。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述表达EGFR或c
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Met的癌症与野生型EGFR、EGFR突变、EGFR基因扩增、循环HGF的水平升高、野生型c
‑
Met、c
‑
Met突变、c
‑
Met基因扩增或突变体KRAS相关联。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述EGFR突变是E709K、L718Q、L718V、G719A、G719X、G724X、G724S、I744T、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、C775Y、T790M、L792H、L792V、G796S、G796R、G796C、C797S、T854I、L858P、L858R、L861X、delE746
‑
A750、delE746_T751InsKV、delE746_A750InsHS、delE746_T751InsFPT、delE746_T751InsL、delE746_S752InsIP、delE746_P753InsMS、delE746_T751InsA、delE746_T751InsAPT、delE746_T751InsVA、delE746_S752InsV、delE746_P753InsVS、delE746_K754InsGG、delE746_E749、delE746_E749InsP、delL747_E749、delL747_A750InsP、delL747_T751InsP、delL747_T751InsN、delL747_S752InsPT、delL747_P753InsNS、delL747_S752InsPI、delL747_S752、delL747_P753InsS、delL747_K754、dekL747_T751InsS、dekL747_T751、delL747_P753InsS、delA750_I759InsPT、delT751_I759InsT、delS752_I759、delT751_I759InsN、delT751_D761InsNLY、delS752_I759、delR748
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P753、delL747
‑
P753insS、delL747
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T751、M766_A767InsA、S768_V769InsSVA、P772_H773InsNS、D761_E762InsX1‑7、A763_Y764InsX1‑7、Y764_Y765 InsX1‑7、M766_A767InsX1‑7、A767_V768 InsX1‑7、S768_V769 InsX1‑7、V769_D770 InsX1‑7、D770_N771 InsX1‑7、N771_P772 InsX1‑7、P772_H773 InsX1‑7、H773_V774 InsX1‑7、V774_C775 InsX1‑7、EGFR外显子20的一个或多个缺失、或EGFR外显子20的一个或多个插入、EGRF外显子19的一个或多个缺失、或EGFR外显子19的一个或多个插入、或它们的任何组合，其中X是任何氨基酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述EGFR突变是外显子19的所述一个或多个缺失或者L858R或者它们的任何组合。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述c
‑
Met突变是c
‑
Met外显子14跳过突变。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述突变体KRAS具有G12V、G12C或G12A置换。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述组合疗法之
前经诊断患有所述EGFR突变。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者具有新诊断的表达EGFR或c
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Met的癌症。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者对用第一代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一代EGFR TKI是埃罗替尼或吉非替尼。19.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者对用第二代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二代EGFR TKI是阿法替尼。21.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者对用第三代EGFR TKI治疗具有抗性或会复发。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第三代EGFR TKI是奥希替尼。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述表达EGFR或c
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Met的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、上皮细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肛门癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、咽癌、鼻癌、胰腺癌、皮肤癌、口腔癌、舌癌、食管癌、阴道癌、宫颈癌、脾癌、睾丸癌、胃癌、胸腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)或者散发性或遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)。24.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：