包括HAPLN1的用于预防或治疗脱发的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗脱发的药物组合物，其包括透明质酸蛋白聚糖连结蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)作为有效成分。本发明专利技术的HAPLN1蛋白通过在施用时通过由TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括HAPLN1的用于预防或治疗脱发的组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗脱发的药物组合物，其包括透明质酸蛋白聚糖连结蛋白(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)作为有效成分。本专利技术的HAPLN1蛋白在施用时通过由TGF
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β蛋白激化的ERK1/2信号转导通路(即非经典(non
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canonical)信号转导通路)促进生发基质细胞的增殖以使头发生长。

技术介绍

[0002]全球上约3,500万名的男性和2,500万名女性因脱发受苦，并且，脱发患者的数显示每年增加的趋势。头发具有与外貌、阻热、保护头皮、缓冲摩擦等有关的各种功能。其中，头发特别直接与自尊感和社会性有关，因此，基于审美性的理由，头发管理受很多人的热门关注。
[0003]人的头发为约100,000个个别头发的集合体，并且，各个头发由毛囊(hair follicle)生成。毛囊用作能够生成用于重建毛囊本身、上皮，以及皮脂腺的所有细胞株的干细胞的储存所。毛囊由真皮毛乳头细胞(dermal papilla cell)、生发基质细胞(hair germinal matrix cell)、毛囊细胞外壁和内壁(outer,inner layer)、凸出部(bulge)等(图1)组成。
[0004]头发反复生长期(anagen)、退化期(catagen)、休止期(telogen)的生长周期(图2)。生长期通常持续3年至5年，其为与真皮毛乳头细胞和生发基质细胞的发达同时，生发基质细胞的角蛋白形成细胞(keratinocyte)增殖并角质化，由此导致头发生长的阶段。退化期持续10至14日，其为随着毛囊细胞的整体上的凋亡(apoptosis)发生且毛囊缩小的阶段。休止期维持约3至4个月，其为头发生成中断的时期，且为向整个毛囊供给新的细胞以准备下次生长期的阶段。
[0005]干预头发生长周期的信号转导通路包括由Wnt、Shh、JAK、TGFβ/BMP、Testosterone等干预的信号转导通路。其中，Wnt、Shh、JAK信号转导通路在休止期末期激化而促进进入生长期。
[0006]由于人头发具有如上所述的恒定的头发生长周期(hair growth cycle)，因此经常维持恒定的头发数量。然而，随着脱发的进行，存在于毛根中的乳头变小，毛乳头一旦变小，头发的粗度也减少，同时，头发生长周期也变短，并且，刚长出来的毛会变得更细。因此，随着脱发的进行，头发变成细毛且头发生长周期变得更短，因此，头发在长一点以后便脱落。
[0007]脱发可以大分为男性型脱发(male
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pattern hair loss)、女性型脱发(female
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pattern hair loss)、局限性脱发(alopecia areata)、休止期脱发(telogen effluvium)的四种类型。男性型脱发在很高程度上起因于基因因素，且与5α
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还原酶(5α
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reductase)有关。5α
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还原酶将男性激素睾酮(testosterone)变换为5α
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双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)，DHT缩小毛囊而导致脱发。女性型脱发的主要原因可以包括起因于出产或闭经的、激素的不均衡分泌。此外，由于社会生活引起的精神压力、对大气污
染的露出、加工食品摄取、起因于高热的严重疾病、营养不均衡、抗癌剂和抗甲状腺剂的服用、口用避孕药的施用、洗发水、在强烈的紫外线下或运动中流出的含水、饮食习惯、心理上的压迫等各种习惯和环境也已知为脱发的主要原因。
[0008]目前在国内最频繁使用的脱发治疗剂包括非那雄胺(finasteride；品名)、度他雄胺(dutasteride；拼命)、米诺地尔(minoxidil；品名)或)等。非那雄胺和度他雄胺为5α
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还原酶抑制剂(5α
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reductase inhibitor)，其抑制睾酮(testosterone)转换为5α
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双氢睾酮(5α
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dihydrotestosterone，DHT)。然而，这些产品具有性欲减退、勃起不全、开车和实行能力丧失等副作用。对米诺地尔而言，其机制还未完全查明，然而，据认为，米诺地尔是使细胞膜超极化(hyperpolarization)的钾通道开放剂(potassiumchannel opener)，其通过扩展血管和开放钾通道增加氧、血液、营养素等向毛囊的供应而使毛囊健康。然而，在该产品中也出现涂敷部位的瘙痒症、红斑、皮肤刺激、眼刺激等副作用，并且，在除了头之外的身体部位也观察到不需要的头发生长。这些已有产品的副作用增幅患者的不安，甚至可以导致对施用的拒绝，因此，正在继续努力开发副作用少的药物。
[0009]透明质酸蛋白聚糖连结蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)为在基质(cartilage)中发现的细胞外基质蛋白。据报告，该蛋白用于稳定化透明质酸和蛋白聚糖连结蛋白的凝聚体，且干预细胞间的结合。
[0010]作为最近报告的研究，美国专利公开公报第2012/0128632号提示鉴定诸如能够导致毛囊形成的真皮毛乳头细胞(dermal papilla cell)和真皮鞘细胞(dermal sheath cell)的毛原真皮细胞(trichogenic dermal cell)的方法的同时，提示HAPLN1作为能够用于检测并鉴定毛原真皮细胞的生物标记物(biomarker)之一。并且，美国专利注册公报第8,334,136号列举在真皮毛乳头细胞中干预细胞贴附(cell adhesion)的二十多个基因，且提及可以通过维持或增加所述基因的表达促进毛囊形成的可能性，然而，其仅揭示HAPLN1作为以所述二十个基因中的一个，并且，并没有揭示确认这些基因的表达实际上是否促进毛囊形成的结果。
[0011]因此，所述文献仅提及HAPLN1作为用于鉴定真皮毛乳头细胞或真皮鞘细胞或将其与其它细胞区别的生物标记物中的一个，而且并没有提及将HAPLN1蛋白直接施用作为有效成分时显示预防或治疗脱发的效果。并且，迄今为止并没有研究在干预头发生长周期中的诸多通路中，由TGF
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β蛋白激化的ERK1/2信号转导通路的激化对治疗脱发有效的，尤其，HAPLN1作用于生发基质细胞(germinal matrix cell)并激化所述通路以促进发毛的这一点。

技术实现思路

[0012]技术问题
[0013]本专利技术的目的在于提供一种用于预防或治疗脱发的药物组合物，其相比于伴随严重副作用的已有的脱发治疗剂具有优异的脱发治疗效果和较少的副作用。
[0014]本专利技术的目的在于提供一种药物组合物，其通过与使用于已有的脱发治疗剂中使用的作用机制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗脱发的药物组合物，其包括透明质酸蛋白聚糖连结蛋白1(hyaluronan and proteoglycan link protein 1；HAPLN1)作为有效成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述HAPLN1激化非经典信号转导通路，并且，所述非经典信号转导通路是由TGF
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β蛋白激化的Ras
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ERK1/2信号转导通路。3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述HAPLN1通过促进生发基质细胞的增殖以使头发生长。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脱发为男性型...

【专利技术属性】
技术研发人员：金大敬，河海赞，张智旻，申仁澈，白文正，周丹，
申请(专利权)人：哈普赛安思有限公司，
类型：发明
国别省市：