一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，包括以下步骤：S1H型那格列奈的制备、S2纳米乳液的制备、S3那格列奈胶囊制备，本发明专利技术经各原料组合配比，合理选择稀释剂、助溶剂、油相、乳化剂、崩解剂和凝集剂，促进溶出物质，提高了那格列奈的溶出度，药物分散均匀，在人体吸收平稳，提高了生物利用度。提高了生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别涉及一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法。

技术介绍

[0002]那格列奈(英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D
‑
苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，它具有独特的结构，在化学和药理方面优于其他口服降糖药，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。
[0003]那格列奈存在B、H、S三种晶型，三者的稳定性差异很大，B型的那格列奈不稳定，易发生转晶，目前仅有H型的那格列奈用于制剂，其H晶型无论在稳定性、药理、药效方面均优于B晶型的那格列奈。而传统的制备方法是由蒸汽作为控温手段，更容易生成B、H、S多种晶型、异构体及其他杂质，所得到的产品的纯度低，质量不稳定，而专利CN109369443A，提供一种新的那格列奈H晶型的制备方法，其溶出度欠佳；专利CN102813636B，那格列奈片及其制备方法，在储存过程中溶出度差，难溶于水中，口服生物利用度低。

技术实现思路

[0004]鉴于此，本专利技术提出一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，解决上述问题。
[0005]本专利技术的技术方案是这样实现的：一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
[0006]S1、H型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与D
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35～40℃引导结晶，获得H型那格列奈的白色晶体；
[0007]S2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：H型那格列奈13～30份、稀释剂20～25份、助溶剂10～15份、油相3～8份、乳化剂2～4份、崩解剂1～3份、凝集剂0.5～1.5份；
[0008]所述纳米乳液制备方法：将S1获得的H型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入稀释剂和助溶剂，混匀得到澄清液体，再加入油相、乳化剂、崩解剂、凝集剂在50～80℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35～45℃，超声功率：200～350W，超声时间：20～80s；
[0009]S3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50～70℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
[0010]进一步的，所述S1中低温的温度为15～20℃。
[0011]进一步的，所述S1中结晶剂由质量比为0.3～1.6:1～3的水溶性酚醛和烟酰胺混
合，加入质量体积比为2～4:1的水，得到结晶剂。
[0012]进一步的，所述S2中H型那格列奈白色晶体和醇类溶剂的质量体积比g/L为1～5：3，醇类溶剂为甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇中的一种。
[0013]进一步的，所述S2中稀释剂为三乙醇胺或正丙酯。
[0014]进一步的，所述S2中助溶剂为聚山梨酯80和/或聚山梨酯60。
[0015]进一步的，所述S2中油相为山茶油、橄榄油、蓖麻油中的一种。
[0016]进一步的，所述乳化剂为环己基丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯400中的一种。
[0017]进一步的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
[0018]进一步的，所述凝集剂为阳离子聚丙烯酰胺乳液或丙烯酸。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0020](1)本专利技术将那格列奈B型粗品结晶经低温粉碎，加入特定的结晶剂，水溶性酚醛和烟酰胺按比例混合，其游离的酚醛分子和酰胺基能够作为质子受体和供体，促进那格列奈晶体分子间成键，从而析出的H型那格列奈白色晶体纯度较高。
[0021](2)经各原料组合配比，合理选择稀释剂、助溶剂、油相、乳化剂、崩解剂和凝集剂，促进溶出物质，提高了那格列奈的溶出度，药物分散均匀，在人体吸收平稳，提高了生物利用度。
具体实施方式
[0022]为了更好理解本专利技术
技术实现思路
，下面提供具体实施例，对本专利技术做进一步的说明。
[0023]本专利技术实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0024]本专利技术实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0025]实施例1
[0026]一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
[0027]S1、H型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与D
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，再于15℃下进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35℃引导结晶，结晶剂由质量比为0.3:1的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为2:1的水，得到结晶剂，获得H型那格列奈的白色晶体；
[0028]S2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：H型那格列奈13份、三乙醇胺20份、聚山梨酯80 10份、山茶油3份、环己基丙二醇2份、交联羧甲基纤维素钠1份、阳离子聚丙烯酰胺乳液0.5份；
[0029]所述纳米乳液制备方法：将S1获得的H型那格列奈白色晶体溶于甲醇中，分别加入三乙醇胺和聚山梨酯80，混匀得到澄清液体，再加入山茶油、环己基丙二醇、交联羧甲基纤维素钠、阳离子聚丙烯酰胺乳液在50℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35℃，超声功率：200W，超声时间：20s；
[0030]S3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
[0031]实施例2
[0032]一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
[0033]S1、H型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与D
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到40℃引导结晶，获得H型那格列奈的白色晶体，结晶剂由质量比为1.6:3的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为4:1的水；
[0034]S2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：H型那格列奈30份、三乙醇胺25份、聚山梨酯8010～15份、蓖麻油3～8份、聚山梨酯400 4份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～3份、阳离子聚丙烯酰胺乳液1.5份；
[0035]所述纳米乳液制备方法：将S1获得的H型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入三乙醇胺和聚山梨酯80，混匀得到澄本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、H型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与D
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈B型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35～40℃引导结晶，获得H型那格列奈的白色晶体；S2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：H型那格列奈13～30份、稀释剂20～25份、助溶剂10～15份、油相3～8份、乳化剂2～4份、崩解剂1～3份、凝集剂0.5～1.5份；所述纳米乳液制备方法：将S1获得的H型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入稀释剂和助溶剂，混匀得到澄清液体，再加入油相、乳化剂、崩解剂、凝集剂在50～80℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35～45℃，超声功率：200～350W，超声时间：20～80s；S3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50～70℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。2.如权利要求1所述的一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，其特征在于：所述S1中低温的温度为15～20℃。3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡亲，
申请(专利权)人：海南海灵化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：