一种可注射用萘普生制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种可注射用萘普生制剂，本发明专利技术中的可注射用萘普生制剂包含磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种，其中磷酸盐或柠檬酸盐是一种三元酸盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)溶于水后呈碱性，是一种增溶剂，能增加萘普生在中性pH值缓冲水溶液中的溶解性能，显著地提高溶液中有效成分萘普生含量与其前体钠盐含量平衡分布的比例；同时，这三种形式的磷酸盐或柠檬酸盐也起到稳定剂的作用，能显著地延长可注射用萘普生制剂的存放时间；当磷酸盐或柠檬酸盐一起使用时，通过两者之间的协同作用，两者形成的pH缓冲体系更加稳定。稳定的中性pH值注射液预期可减少或消除临床注射剂注射部位和沿静脉产生的烧灼感等不良反应。反应。

【技术实现步骤摘要】
一种可注射用萘普生制剂及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种可注射用萘普生制剂及其应用。

技术介绍

[0002]萘普生(Naproxen)又名(+)
‑
α
‑
甲基
‑6‑
甲氧基
‑2‑
萘乙酸，是一种广泛用于治疗疼痛、发热、炎症的非甾体药物，可抑制前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛的作用，其作用强于阿司匹林，吸收迅速，完全，2小时达最高血浓度，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性通风等，其作用效果好而副作用较小，是全球畅销的非处方药之一。片剂、胶囊剂、栓剂是长期以来市场上广泛临床应用的主要产品。
[0003]近年来出现了一些萘普生的注射剂，主要都是萘普生钠注射液或者萘普生钠注射冻干粉针的专利报道。如申请号为200410022006.5的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法，该萘普生钠无菌冻干制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为8.8～9.2)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；申请号为201510173320.1的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法，该萘普生钠冻干粉针制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为9.5～9.8)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；由于萘普生在水中溶解度极小，专利报道中采用萘普生钠作为原料，萘普生钠是不同于萘普生的另一种原料药，其由原料药萘普生与碱反应成钠盐，再经分离提纯、干燥、质量检测合格后得到。这一制备过程可能在药物中引入杂质，同时由于增加了这样一些的生产过程，使得制造成本升高、消耗更多的试剂、溶剂、能源、产生更多的废液、废料而造成更大的环境负担；虽然冻干粉针制剂相比碱性萘普生钠水针注射液的稳定性有所改善，达到长期保存的目的，但是，冷冻干燥需要在氮气保护下进行、生产过程复杂、耗时长达数十小时、能耗巨大、冻干设备价格昂贵，因此，寻求低成本、制备简单、节能环保和稳定性好的萘普生注射剂具有大的意义。
[0004]申请号为200710150150.0的中国专利文献报道了一种可注射用萘普生制剂及其制备方法，该可注射用萘普生制剂成分如下：1～5份萘普生、50～70份乙醇、10～30份丙二醇和5～30份注射用水，上述注射液的pH值为7.5～9.0。为了增加萘普生的溶解度，该注射液采用了乙醇和丙二醇混合物有机溶剂，且乙醇的浓度达到60％，有机溶剂的总浓度达到80％，这可能引起注射部位疼痛和麻痹不适、增加机体的代谢负担和其它一些副作用。单一的水溶液注射剂没有这样一些由溶剂而引起的问题。
[0005]申请号为201811348042.9的中国专利文献中报道了一种萘普生注射剂及其制备方法，该萘普生注射剂由以下质量百分比的原料制备而成：2.5～15.0％萘普生、0.5～15％成盐剂、0.01～0.02％络合剂、0.01～0.1％稳定剂、0.1～0.2％吸附剂和82.18～96.88％注射用水，体系的pH值为7.5～9.0，该注射剂可用于肌肉注射给药并已经临床应用。但是，溶解度小而含量高的药物肌内注射处很可能因为酸碱度的变化而析出结晶固体物，加肌内上吸收缓慢容易形成局部硬结、疼痛等副作用，并且肌肉注射也没有达到静脉给药快速发挥药效的作用。
[0006]此外，上述所有注射用药物剂型中对含有各种非活性组分，包括助溶剂、络合剂、稳定剂、抗氧剂、杀菌剂等，而在大多数情况下，减少或者避免使用非活性成分，不但可以降低生产成本、更绿色环保、而且能够减少潜在的副作用、具有更好的依从性。由于萘普生在水中溶解度极小为14mg/L，因此绝大多数市场临床应用的注射剂型是由萘普生钠制备而成，而且萘普生钠注射剂pH一般为8.0～9.5，与血液的pH值7.4相差达到2个点，静脉注射后一部分萘普生钠在pH值降低的环境下获得质子生成萘普生，并析出晶体萘普生沉淀，降低了有效成分的快速生物利用度，这也可能是引起注射部位烧灼感的原因之一。而且有的注射制剂在注射之前甚至就有浑浊不溶物存在。注射制剂用于住院治疗手续后疼痛和发热需要快速的发挥药效，因此，不需要使用前用盐水溶解、稀释配制，马上能够方便的、安全的、直接应用输液瓶中的静脉滴注液具有明显的优势。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服现有技术注射制剂和临床应用的不足，提供一种可注射用萘普生制剂及其应用。本专利技术制备的可注射用萘普生制剂是一种无色、澄清透明的液体，具有稳定的生理范围pH值缓冲体系，化学稳定性好，在室温避光的条件下保存12个月，注射液样品没有出现变色、浑浊和沉淀等现象，同时萘普生的含量没有任何可检测到的变化。
[0008]本专利技术的一个目的在于提供一种可注射用萘普生制剂。
[0009]一种可注射用萘普生制剂，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生，以及磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种和注射用水。
[0010]进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和磷酸盐，所述萘普生与所述磷酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：1)。
[0011]进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和柠檬酸盐，所述萘普生与所述柠檬酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：2)。
[0012]进一步地，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生、磷酸盐和柠檬酸盐；所述萘普生，与所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的和的摩尔比为1：(0.3～1.5)，所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的摩尔比为1：(0.3～3)。
[0013]进一步地，所述磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或多种组合。
[0014]进一步地，所述柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钾和柠檬酸二氢钾中的一种或多种组合。
[0015]进一步地，所述可注射用萘普生制剂的pH值为6.5～8.0，优选为6.8～7.6。
[0016]进一步地，所述可注射用萘普生制剂中萘普生的浓度为1～12.5g/L，优选为1.25g/L，2.5g/L，5.0g/L，12.5g/L。
[0017]进一步地，可注射用萘普生制剂的渗透压为280～360mOsmol/L，可选用的渗透压调节剂包括氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖中的一种或多种组合，优选为氯化钠。
[0018]本专利技术中，分装容器可以为药用液体玻璃瓶、塑料瓶和塑料袋中的一种，分装容器的体积为20～200mL，优选为20mL，50mL，100mL。
[0019]本专利技术中的可注射用萘普生制剂包含磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种，其中磷酸
盐或柠檬酸盐是一种三元酸盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)的三或二钠(钾)盐、或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)的三钠(钾)盐水溶液呈碱性，能够增加萘普生在水中的溶解性能；磷酸盐或柠檬酸盐在溶液中的存在形式有一元酸盐、二元酸盐和三元酸盐，这三种形式的磷酸盐或柠檬酸盐构成一个稳定的缓冲体系；
[0020]当加入酸碱度调节剂控制溶液的pH值至中性时，磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、萘普生、萘普生钠构成一个稳定的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生，以及磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种和注射用水。2.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和磷酸盐，所述萘普生与所述磷酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：1)。3.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生和柠檬酸盐，所述萘普生与所述柠檬酸盐的摩尔比为(1：0.3)～(1：2)。4.如权利要求1所述的可注射用萘普生制剂，其特征在于，所述可注射用萘普生制剂包含萘普生、磷酸盐和柠檬酸盐；所述萘普生，与所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的和的摩尔比为1：(0.3～1.5)，所述磷酸盐和所述柠檬酸盐的摩尔比为1：(0.3～3)。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：成博，成尚理，
申请(专利权)人：艾迈华创武汉科技有限公司，
类型：发明
国别省市：