钾ATP通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种钾ATP通道调节剂的制药新用途，即钾ATP通道调节剂(如二氮嗪、克罗卡林、吡那地尔、尼克地尔、阿普卡林等)在制备抗糖尿病肾病药物中的应用；还提供了一种以钾ATP通道调节剂作为活性成分的药物组合物可用于预防或治疗糖尿病肾病的用途。本发明专利技术通过链脲佐菌素(STZ)造模糖尿病大鼠，建模后给予大鼠高脂饮食之形成糖尿病肾病，以尿微量白蛋白(mALB)为指标检验大鼠是否进入糖尿病肾病，以大鼠体重及血糖水平为指标观察模型是否成功。实验结果发现，对糖尿病大鼠给药二氮嗪等钾ATP通道开放剂后，能延缓糖尿病大鼠出现肾损伤的进程。伤的进程。

【技术实现步骤摘要】
钾ATP通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及钾ATP(K
ATP
)通道调节剂的化药
，具体涉及一种K
ATP
通道调节剂的制药新用途，即钾ATP通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是慢性肾病的主要原因，也是导致终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)的最常见病症。事实上，大部分因心血管疾病死亡的糖尿病患者同时也患有糖尿病肾病，且死亡原因于糖尿病肾病有很大的关联(Afkarian M,Sachs MC,Kestenbaum B,Hirsch IB,Tuttle KR,Himmelfarb J,de Boer IH.Kidney disease and increased mortality risk in type 2diabetes[J].Journal of the American Society of Nephrology.2013,24(2):302
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308.)。无论是1型糖尿病(T1D)患者还是2型糖尿病(T2D)患者，都会出现明显的肾功能损害和一定的尿白蛋白(Dwyer JP,Parving HH,Hunsicker LG,Ravid M,Remuzzi G,Lewis JB.Renal dysfunction in the presence of normoalbuminuria in type 2diabetes:results from the DEMAND Study[J].Cardiorenal Med.2012,2(10):1
‑
10.)。随着糖尿病患者的数量越来越多，糖尿病肾病患者的数量也在逐步增加，糖尿病肾病已被称为“全球性医疗灾难”。在美国，2型糖尿病是导致肾脏疾病的首要原因，同时也是全球增长速度第五快的死亡病因。
[0003]糖尿病肾病的病理改变主要由长期的高血糖引起。肾的主要功能单位是肾小球，由大约有100万肾小球组成。病理改变主要表现为初期的代偿性高滤过，随着时间的推移逐渐变成低滤过，这主要是由于肾小球基底膜的增厚及系膜的增宽，直至最终可以关闭整个肾小球的滤过。
[0004]根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，目前学界采用“Mogensen分期”的分期标准，将糖尿病肾病分为5期(赵进喜,王世东,李靖,黄为钧.糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效评定方案及其研究[J].世界中医药.2017,12(1):1
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4.)：
[0005]I期(增生高滤期)：此阶段肾小球的结构正常未发生病理性的改变，只是肾脏增大、肾小球的滤过率(Glomerular Filtration Rate，GFR)增加，经胰岛素治疗、高血糖控制后，GFR可下降；
[0006]Ⅱ期(临床前期)：此阶段发生组织学变化，病理检查可发现肾小球基底膜(GBM)轻度增厚，肾脏内尿白蛋白排出率(UAE)正常(<30mg/24h)(如休息时)，或呈间歇性微量白蛋白尿(如运动后，应激状态)，但病变仍属可逆；
[0007]Ⅲ期(早期糖尿病肾病期)：此阶段病理检查可发现肾小球基底膜增厚及系膜进一步增宽，UAE为30～300mg/24h，呈持续性微量白蛋白尿，血压升高；
[0008]IV期(临床糖尿病肾病期)：此阶段病理检查可发现肾小球病变更重(如肾小球硬化、灶性肾小管萎缩及间质纤维化)，呈持续性蛋白尿，可持续性伴有高血压、水肿、血脂异常，GFR下降；
[0009]V期(肾功能不全期)：终末期肾衰竭，血清肌酐升高，高血压，临床表现尿毒症；GFR<15或需要透析。
[0010]胰岛素抵抗与肾小球滤过代偿性过高的发展相关，常见糖尿病肾病初始阶段(Mogensen CE.Early glomerular hyperfiltration in insulin
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dependent diabetics and late nephropathy[J].Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation.1986,46(3):201
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206.)，代谢和血液动力学的相互作用对导致肾脏疾病进展的病理生理机制起关键作用(Caramori ML,Fioretto P,Mauer M.Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1diabetic patients:an indicator of more advanced glomerular lesions[J].Diabetes.2003,52(4):1036
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1040.)。在大多数情况下，蛋白尿和肾小球滤过率降低通常同时发生，这也就意味着在产生尿白蛋白时GFR会减少，此时代偿期已过。有研究表明，少数患者可能在不增加UAE的情况下患有糖尿病肾病(Mogensen CE.Glomerular filtration rate and renal plasma flow in short
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term and long
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term juvenile diabetes mellitus[J].Scandinavian Journal of Clinical&Laboratory Investigation.1971,28(1):91
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100.)，也就是说当尿白蛋白值在正常范围内时，一些患者的GFR已经在降低了。大约10％的T2D患者的GFR较低而没有微量白蛋白尿，在T1D患者和微量白蛋白尿的肾病患者中也有观察到这种现象(Perkins BA,Krolewski AS.Early nephropathy in type 1diabetes:the importance of early renal function decline[J].Current Opinion in Nephrology and Hypertension.2009,18(3):233
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240.)。因此，检测尿微量白蛋白是早期症状，而肾小球滤过率的筛查可以帮助发现较严重的糖尿病肾病。
[0011]糖尿病肾病患者中，2型糖尿病病人占很大的比率。但实际上，糖尿病肾病在2型糖尿病中的患病几率会比在1型糖尿病中的患病几率小，在2型糖尿病中的病率大约在20％到25％左右，而1型糖尿病的患病率会比2型糖尿病高大约10％；但是由于2型糖尿病患者比1型糖尿病患者多得多，在总数上2型糖尿病病人患糖尿病肾病就显得多多了。高血糖是诱发糖尿病肾病的最主要危险因素，其他风险因素还包括高血压，吸烟，血脂异常，蛋白尿，肾小球高滤过和饮食因素等等本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.钾ATP通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病肾病为1型糖尿病和/或2型糖尿病并发的糖尿病肾病，优选处于I期、Ⅱ期或Ⅲ期的糖尿病肾病。3.根据权利要求1或2中所述的应用，其特征在于，所述的钾ATP通道调节剂包括钾ATP通道开放剂或钾ATP通道抑制剂。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的钾ATP通道调节剂选自二氮嗪、克罗卡林、吡那地尔、尼克地尔、阿普卡林、喹乙唑酮、米诺地尔、尼古地平中的一种。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的钾ATP通道开放剂为给药剂量为0.5～5mg/kg的二氮嗪。6.一种预防或治疗糖尿...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈渊，朱江，
申请(专利权)人：杭州起岸生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：