一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂及其制备方法，运用静电流体喷涂技术将异烟肼和利福平两种抗结核药物共同包载于PLGA微球中，微球平均粒径满足肺部给药有效粒径，包封率高。15天的体外药物释放实验表明微球中药物的累积释药率在40%~60%之间，达到了缓释的技术要求。本发明专利技术可有效提高结核药物在肺部的局部药物浓度，减少给药次数、降低毒副反应和提高药物的经济效益比。毒副反应和提高药物的经济效益比。毒副反应和提高药物的经济效益比。

【技术实现步骤摘要】
一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术提供了一种能够将水溶性抗结核药物和脂溶性抗结核药物共载于同一微球的PLGA微球制剂及其制备方法，具体为一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]肺结核多为飞沫传播，结核菌被肺泡巨噬细胞吞噬后，引起组织干酪样坏死并液化，引起肺实质病变，如果淋巴结干酪样坏死破入支气管，病灶部位会有炎性渗出、干酪样坏死、肉芽肿等组织病理学改变，导致患者出现管腔狭窄、管腔闭塞，导致雾化吸入的治疗效果不佳。而肺部局部血运差，也会导致通过静脉给药的方式抗结核药物的肺靶向浓度较低。
[0003]异烟肼和利福平均为临床治疗肺结核的一线药物，也是气管镜介入治疗主要给药品种。单独应用时，结核菌易产生耐药性，故临床上将利福平和异烟肼联合应用后能够显著降低耐药性，增强药效。目前支气管镜下局部给药技术较为成熟，操作更为安全，注入药物剂量准确可控，并且经气管镜可以直视患者病灶部位的引流支气管，抗结核药物经导管直接注入病灶局部，对于支气管结核、耐多药肺结核及空洞型肺结核的靶向性更强，可使病灶局部达到有效的药物浓度，同时对血药浓度影响较小，从而避免相关合并症的发生几率。现阶段临床上应用较多的是先将抗结核药物制成注射剂或混悬剂，再通过介入技术直接注入肺结核病灶部位，但这种制剂肺部滞留性不佳，需频繁给药，患者的顺应性差。
[0004]肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位。微粒的沉积受到重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响，大于10 μm的粒子沉积在上呼吸道中并很快被咳嗽、吞咽及纤毛运动清除，2～10 μm的粒子可到达支气管和细支气管，3～5 μm的粒子则主要在下呼吸道沉积，2～3 μm的粒子可到达肺泡，太小的粒子容易通过呼气排出，不能停留在呼吸道。所以0.5～5 μm的微粒大小最为适宜。而无论是从结核菌分支杆菌引起支气管感染的病因机制还是耐药结核菌的产生原理，肺靶向输送的宿主是巨噬细胞，直径1～3 μm的粒子可通过吞噬作用被肺泡巨噬细胞有效吸收。由此可见将载有抗结核药物的缓释制剂其粒径控制在1～3 μm范围内是维持肺泡巨噬细胞高药物水平的理想方法。
[0005]微球（microsphere）是微米级的固体球形颗粒，通常由天然或人工合成的聚合物制备而成缓释制剂，其粒径范围在1～250 μm之间，属于微米级，可满足肺靶向介入给药对药物微粒的粒径要求。PLGA微球的制备方法有乳化溶剂挥发法、盐析法、相分离法、膜乳化法、喷雾干燥法、静电流体喷涂技术和超临界流体技术。对于同时包载两种药物的微球制剂，其最为常用的方法是乳化溶剂挥发法，但其往往存在产量低、水溶性药物包封率低、微粒易粘连聚集以及有机溶剂残留等问题。静电流体喷涂技术是一种简便易行的制备核壳结构聚合物微球的方法，相比于传统方法，其理论上具有以下优势：（1）超微米颗粒尺寸；（2）尺寸分布较窄；（3）单分散性；（4）操作简单，可重复性好；（5）利于包裹；（6）高产率，在医药应用领域有较广的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂及其制备方法，运用静电流体喷涂技术将异烟肼和利福平两种抗结核药物共同包载于PLGA微球中，微球平均粒径满足肺部给药有效粒径，故可有效提高结核药物在肺部的局部药物浓度，减少给药次数、降低毒副反应和提高药物的经济效益比。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂的制备方法，步骤如下：（1）微球制备过程需在避光下进行，以磷脂和胆固醇为乳化剂，聚乙烯醇（PVA）为助乳剂，聚（乳酸
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羟基乙酸）共聚物（PLGA）为载体材料，乳酸
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羟基乙酸比例为50:50或者75:25，重均分子量为3.7
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5.2万；（2）水相是将精密称量的异烟肼10～30 mg加入到0.5 mLPVA水溶液中，40℃水浴10 min；（3）油相是将精密称量的利福平15～40 mg、PLGA 250～750 mg、磷脂120～240 mg和胆固醇20～40 mg溶于5 mL二氯甲烷和无水乙醇的混合溶液中，水浴超声5 min促进其溶解；（4）将水相加入到油相中，油水体积比在1:8~1:12之间，经手持式均质机混合、均质、乳化2 min后，抽入5 mL注射器内；（5）将注射器放置于静电纺丝机推注泵上，针头选择21
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，在针头与接收装置之间建立高压电场；设定好适宜的电压、推注速度和接收距离后，运用静电喷涂技术制备共载双药的PLGA微球制剂，接收装置为铝箔纸，室温真空干燥12 h。
[0008]其中，步骤（2）PVA浓度在0.5%～2%之间；优选浓度为1.4%。
[0009]步骤（3）PLGA的加入量在250～750 mg之间，优选的加入量为350mg，乳酸与羟基乙酸的优选比例为75:25；磷脂和胆固醇的比例在6:1～9:1之间，优选比例为6:1。
[0010]步骤（4）油水体积比在1:8～1:12之间，优选比例为1:10；均质机转速在8000～12000 rpm，优选转速为10000 rpm。
[0011]步骤（5）静电纺丝机上电压在8～12kV，优选电压为8kV；接收距离在10～20cm之间，优选距离为10～15 cm；推注速度在0.1～0.3 mm/min，优选速度为0.2 mm/min。
[0012]本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了可以共载水溶性药物异烟肼和脂溶性药物利福平的PLGA微球制剂，该制剂解决了水溶性药物包封率低的问题；制备的微球制剂可以满足肺靶向的较窄粒径范围要求1～3 μm，其平均粒径在1.85～2.36 μm。
附图说明
[0013]图1为微球制备过程中用载玻片在光学显微镜下观察的微球表面形貌。
[0014]图2为透射电镜下观察微球表面形貌。
[0015]图3为本专利技术异烟肼体外药物释放曲线。
[0016]图4为本专利技术利福平体外药物释放曲线。
具体实施方式
[0017]下面通过实验例和实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实
验例和实施例仅仅用于说明本专利技术而给出，但不构成对本专利技术保护范围的限制。任何在本专利技术的方法前提下进行的简单改进均属于本专利技术要求保护范围。
[0018]一、仪器与试剂1.1仪器：LC1000 型高效液相色谱仪（山东鲁南瑞虹化工仪器有限公司），FA3004G型电子分析天平（常州万泰天平仪器有限公司），KS
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2500 型超声波清洗机（宁波科生仪器厂），SHZ
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D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司），DF101
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S集热式恒温磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司），PHS
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3C数显台式酸度计（上海浦春计量仪器有限公司），Evolution 300紫外可见分光光度计（赛默飞世尔科技(中国)有限公司），TG16G高速本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种共载异烟肼和利福平的微球缓释制剂的制备方法，其特征在于：其步骤如下：（1）微球制备过程需在避光下进行，以磷脂和胆固醇为乳化剂，聚乙烯醇（PVA）为助乳剂，聚（乳酸
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羟基乙酸）共聚物（PLGA）为载体材料，乳酸
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羟基乙酸比例为50:50或者75:25，重均分子量为2.3
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5.2万；（2）水相是将精密称量的异烟肼10～30 mg加入到0.5 mLPVA水溶液中，40℃水浴10 min；（3）油相是将精密称量的利福平15～40 mg、PLGA 250～750 mg、磷脂120～240 mg和胆固醇20～40 mg溶于5 mL二氯甲烷和无水乙醇的混合溶液中，水浴超声5 min促进其溶解；（4）将水相加入到油相中，油水体积比在1:8~1:12之间，经手持式均质机混合、均质、乳化2 min后，抽入5 mL注射器内；（5）将注射器放置于静电纺丝机推注泵上，针头选择21
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，在针头与接收装置之间建立高压电场；设定好适宜的电压、推注速度和接收距离后，运用静电喷涂技术制备共载双药的PLGA...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩翠艳，党欣，周建文，周兆海，王丹，
申请(专利权)人：齐齐哈尔医学院，
类型：发明
国别省市：