针对对植入物的不良反应的筛查方法和化合物技术

筛查对象以确定他们是否处于具有对金属碎片的不良反应(ARMD)(也称为局部组织不良反应(ALTR))的风险的方法，筛选用于预防或改善这种不良反应的化合物以及用于治疗对象的化合物的方法。合物的方法。合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】WEAR.Journal of Bone and Joint Surgery(Br)2010；92
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B；以及Pseudotumours associated with metal
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on
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metal hip resurfacings.Pandit H,Glyn
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Jones S,Mclardy
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Smith P,Gundle R,Whitwell D,Gibbons CL,Ostlere S,Athanasou N,Gill HS,Murray DW.J Bone Joint Surg Br.2008Jul；90(7):847
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51)不限于金属对金属装置(Jacobs JJ,Cooper HJ,Urban RM,Wixson RL,Della Valle CJ.What do we know about taper corrosion in total hip arthroplasty？JArthroplasty.2014；29(4):668
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9)。在过去的十年中，无论轴承组合(即，金属对塑料、陶瓷)如何，都有采用较大直径轴承作为标准的全球趋势(12th Annual Report.National Joint Registry of England and Wales.2015)。然而，在这段时间内，容纳这些大直径头部(公锥/耳轴)的支撑结构的尺寸减小(Langton DJ,Sidaginamale R,Lord JK,Nargol AV,Joyce TJ.Taper junction failure in large
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diameter metal
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on
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metal bearings.Bone Joint Res.2012；1(4):56
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63)。我们已经观察到数名患者对这个界面
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锥部连接”产生了严重的反应(Langton DJ,Jameson SS,Joyce TJ,Gandhi JN,Sidaginamale R,Mereddy P等人,Accelerating failure rate of the ASR total hip replacement.J Bone Joint Surg Br.2011；93(8):1011
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6)。
[0007]申请人认为，在接下来的十年中，将会出现关节置换术早期失败的全球性问题。因此，申请人已经确定，鉴定处于发生ARMD/ALTR风险最大的患者将是有益的，以便简化患者监视和/或考虑替代方法(在某些情况下)以避免潜在的灾难性患者反应。它还可以促进治疗性干预的发展。
[0008]根据本专利技术，提供了筛查对象以确定对金属碎片的不良反应(ARMD)或局部组织不良反应(ALTR)的可能性的方法，所述方法包括以下步骤：
[0009]i)使对象的生物样品和检测与不良反应(response/reaction)相关的标志物的存在和/或不存在的装置接触；
[0010]ii)确定所述对象是否具有与不良反应相关的标志物；以及任选地
[0011]iii)用治疗剂治疗所述对象以改善或预防不良反应。
[0012]对金属碎片的不良反应(ARMD)或局部组织不良反应(ALTR)，如ALVAL，是一种新近描述的病理反应，其可以响应于植入的金属装置而发生，经常与显著的疼痛、残疾和不可逆的组织破坏相关。它是知之甚少的病况，但它可能影响全世界成千上万的具有金属植入物的患者。
[0013]虽然鉴于此类并发症已经极大地减少了MoM髋部的使用，但越来越多的关于MoP(金属对塑料)装置中ALVAL的报道。可能的是，ARMD/ALTR很可能是并且几十年来一直是关节置换手术后原因不明的疼痛和患者满意度降低的被低估的来源。因此，提高对ARMD/ALTR的认识对于处于风险中的患者的当前管理，对于假体的未来发展以及可能的其它免疫介导的/炎性病况的研究和治疗是重要的。此外，它可能为由个体对某些化合物的基因决定的反应性指导的个体化关节置换开辟了一条新途径。例如，尽管有负面的宣传，但MoM髋关节表面置换在较年轻的活跃男性患者中表现非常好。
[0014]与ARMD/ALTR相关的标志物可以包括以下中的任何一种或多种：与常见的自身免疫炎性病况相关的HLA基因型。
[0015]与ARMD/ALTR相关的标志物可以包括以下的任何一种或多种：如类风湿性关节炎
(例如HLA
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DRB1*01、DRB1*04、DRB1*10(18,19))、乳糜泻(DQA1*05:01/DQB1*02:01)和/或克罗恩病(如HLA
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DRB1*07、HLA
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DRB1*0103、HLA
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DRB1*04和HLA
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DRB3*0301(20))。
[0016]与ARMD/ALTR相关的标志物可以包括以下等位基因中的任何一种或多种：HLA
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DRB1*01、DRB1*04、DRB1*10(18,19)、DQA1*05:01/DQB1*02:01、HLA
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DRB1*07、HLA
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DRB1*0103、HLA
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DRB1*04和HLA
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DRB3*0301(20)。
[0017]申请人已经确定某些HLA基因型(申请人将其称为“前反应性(proreactive)”))与ALVAL的发生相关，这些基因型与常见的自身免疫炎性病况相关，如类风湿性关节炎(例如HLA
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DRB1*01、DRB1*04、DRB1*10(18,19))、乳糜泻(DQ.A1*05:01/DQ.B1*02:01)和克罗恩病(如HLA
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DRB1*07、HLA
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DRB1*0103、HLA
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DRB1*04和HLA
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DRB3*0301(20))。
[0018]ALVAL是淋巴细胞驱动的反应，与CoCr合金相关，很少与不含钴的组分相关。
[0019]ALVAL可导致广泛分布的不可逆的组织损伤。
[0020]当金属颗粒从假体中释放出来时，它们与载体蛋白结合以形成金属蛋白。金属蛋白在称为“吞噬作用”的过程中被树突细胞或巨噬细胞摄取。在吞噬后，将颗粒转运至溶酶体。在那里，它被酸化，并且颗粒碎裂成其构成肽链。在溶酶体，称为主要组织相容性复合物(MHC)的结构可以与这些肽之一结合。它在其被称为“肽结合沟”的结构的一部分中这样做。
[0021]在MHC分子已经以足够的稳定性结合片段后，MHC分子和新结合的肽行进至细胞的表面并且将肽“呈递”到外部环境(为此，巨噬细胞和树突细胞被称为“抗原呈递细胞”)。在这里，任何经过的淋巴细胞都可以结合该复合物，然后被激本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.筛查对象以确定对金属碎片的不良反应(ARMD)或局部组织不良反应(ALTR)的可能性的方法，所述方法包括以下步骤：i)使对象的生物样品和检测与不良反应相关的标志物的存在和/或不存在的装置在体外接触；ii)确定所述对象是否具有与不良反应相关的标志物；iii)用治疗剂治疗所述对象以改善不良反应。2.如权利要求1所述的方法，其中所述与对金属碎片的不良反应(ARMD)和/或局部组织不良反应(ALTR)相关的标志物包括与自身免疫炎性病况相关的HLA基因型。3.如权利要求2所述的方法，其中所述炎性病况选自类风湿性关节炎、乳糜泻和/或克罗恩病。4.如权利要求2所述的方法，其中所述与对金属碎片的不良反应(ARMD)和/或局部组织不良反应(ALTR)相关的标志物包括以下中的任何一种或多种：HLA
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DRB1*01、DRB1*04、DRB1*10(18,19)、DQA1*05:01/DQB1*02:01、HLA
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DRB1*07、HLA
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DRB1*0103、HLA
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DRB1*04和HLA
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DRB3*0301(20)。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：PXD有限公司，
类型：发明
国别省市：