榄香酮酸及其固体分散体在制备溃疡性结肠炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术实施例公开了榄香酮酸及其固体分散体在制备溃疡性结肠炎药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术通过实验证实，榄香酮酸能够显著地减轻溃疡性结肠炎小鼠的临床症状，明显减少小鼠结肠组织坏死，显著减轻结肠组织结构的破坏，减轻炎症反应、减少淋巴细胞浸润；明显降低结肠组织中TNF

【技术实现步骤摘要】
榄香酮酸及其固体分散体在制备溃疡性结肠炎药物中的应用


[0001]本专利技术实施例涉及医药技术
，具体涉及榄香酮酸及其固体分散体在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。
[0003]近年来，随着分子生物学的发展，在溃疡性结肠炎的病因研究方面取得了重大突破。越来越多的证据表明，MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路在慢性炎症性肠道疾病中其重要作用。MAP通路的激活，包括TNF
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α(干扰素
‑
α) 和IL
‑
1β(白细胞介素
‑
1β)的产生，会导致肠道组织受损，通过抑制MAPK 通路的激活，可以改善结肠炎小鼠的症状。
[0004]肠道粘膜屏障是对抗敌对环境的第一道屏障，肠道粘膜屏障功能的正常与否在溃疡性结肠炎的发展中起重要作用。肠道粘膜屏障主要由上皮细胞的紧密结合形成，Occludin(闭合蛋白)和claudin
‑
1(密封蛋白)是紧密连接中的关键结构蛋白，其结构可压缩，形成紧密连接，有效保持肠道粘膜屏障的完整性。当Occludin和claudin
‑
1异常表达时，肠道粘膜屏障的渗透性增加，可导致肠道粘膜屏障损伤。肠道粘膜屏障功能障碍时，会激活粘膜免疫反应，加重免疫反应调节的溃疡性结肠炎的炎症反应。因此，通过调节肠道粘膜屏障功能和 MAPK炎症路径相关蛋白质，来开发一种能够有效地治疗或者预防溃疡性结肠炎的药物非常重要。通过上述发病机理进行新药的开发，为临床药物研究应用于溃疡性结膜炎提供了一种新思路。
[0005]榄香酮酸水溶性差是制备制剂关键问题所在，为了能在体内产生更好的抗炎效果，有必要增加药物溶出度。因此，选择适宜的剂型、载体和制备方法以解决榄香酮酸水溶性差的问题，十分必要。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术实施例提供榄香酮酸在制备溃疡性结肠炎药物中的应用，特别是提供了榄香酮酸及其固体分散体在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及其制备方法，以解决现有技术中溃疡性结肠炎缺乏疗效好、副作用低的治疗药物的问题。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了榄香酮酸在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。
[0009]进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
[0010]进一步地，所述药物的剂型包括口服制剂或注射制剂
[0011]进一步地，所述口服制剂包括固体分散体、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
[0012]进一步地，所述药物的有效给药剂量为20
‑
300mg/kg/天。
[0013]进一步地，所述药物的有效给药剂量为40
‑
240mg/kg/天。
[0014]进一步地，所述药物的有效给药剂量为60
‑
180mg/kg/天。
[0015]本专利技术还提供了榄香酮酸固体分散体，所述榄香酮酸固体分散体应用于溃疡性结肠炎药物制备中，其包括榄香酮酸和载体，所述载体为聚乙二醇6000，所述榄香酮酸和所述聚乙二醇6000的重量比为：1:3～1:15。
[0016]进一步地，所述榄香酮酸和所述聚乙二醇6000的重量比为：1:9。
[0017]本专利技术提供的另一方面内容为一种制备方法，所述制备方法用于制备所述榄香酮酸固体分散体，所述制备方法包括如下步骤：
[0018]步骤一：按重量比称重榄香酮酸和所述载体；
[0019]步骤二：熔融所述载体，熔融温度为60℃～100℃；
[0020]步骤三：在搅拌熔融载体的同时加入榄香酮酸；
[0021]步骤四：冷却，冷却温度为
‑
20℃～30℃；
[0022]步骤五：烘干；步骤六：粉碎；步骤七：过目筛。
[0023]本专利技术实施例具有如下优点：
[0024]一、通过小鼠体内实验表明：榄香酮酸能够有效地减轻溃疡性结肠炎小鼠的临床症状，降低了炎症反应。
[0025]二、结肠病理组织学评价表明：榄香酮酸给药组均可显著地改善结肠组织结构的破坏，减少溃疡面积，减少炎症反应和组织渗透。组织学评分表明，榄香酮酸组可显著减轻小鼠结肠组织学损伤(p<0.01)，降低小鼠结肠组织的病理学改变。
[0026]三、ELISA实验结果表明：榄香酮酸组，IL
‑
1β水平呈剂量依赖性降低，浓度为180mg/kg的榄香酮酸组显著降低(P<0.05)，榄香酮酸组TNF
‑
α表达呈下降趋势；榄香酮酸组，血清中TNF
‑
α的表达呈剂量依赖性降低。
[0027]四、Western Blot实验结果表明：榄香酮酸能够抑制MAPK通路活性，从而阻止结肠炎的发展；在榄香酮酸作用下，Occludin和claudin
‑
1的表达显著升高，证明在榄香酮酸的作用下，小鼠肠粘膜屏障破坏减少，粘膜修复水平增加。
[0028]五、榄香酮酸水溶性差是制备制剂的关键问题所在，本专利技术提供的榄香酮酸固体分散体及其制备方法，能够增加药物溶出度，从而增加榄香酮酸的口服吸收率。
附图说明
[0029]图1为榄香酮酸的分子结构式；
[0030]图2不同组别的小鼠宏观变化统计图，(a)小鼠体重，(b)结肠长度， (c)DAI评分，(d)HE评分；
[0031]图3不同组别小鼠结肠组织病理学切片，(a)对照组，(b)DSS组， (c)柳氮磺吡啶组，(d)浓度为60mg/kg榄香酮酸组，(e)浓度为120mg/kg 榄香酮酸组,(f)浓度为180mg/kg榄香酮酸组；
[0032]图4不同组别结肠组织中的炎性因子的含量统计图，(a)IL
‑
1β，(b) TNF
‑
α；
[0033]图5不同组别血清中的炎性因子TNF
‑
α的含量统计图；
[0034]图6榄香酮酸对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠MAPKs通路蛋白表达的影响统计图，(a)蛋白条带，(b)p
‑
JNK/JNK，(c)p
‑
ERK/ERK，(d)p
‑
p38/p38；
[0035]图7榄香酮酸对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠p
‑
c
‑
Jun蛋白表达的影响统计图，(a)蛋白条带，(b)总蛋白中的p
‑
c
‑
Jun，(c)核蛋白中的p
‑
c
‑
Jun；
[0036]图8榄香酮酸对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠紧密连接蛋白Occludin本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.榄香酮酸在制备溃疡性结肠炎药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂包括口服制剂或注射制剂。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述口服制剂包括固体分散体、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的有效给药剂量为20
‑
300mg/kg/天。6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的有效给药剂量为40
‑
240mg/kg/天。7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的有效给药剂量为60
‑
180...

【专利技术属性】
技术研发人员：周昆，张玥，霍香香，于英莉，宋蕾，陈梦颖，皮佳鑫，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：