抗癌组合疗法制造技术

本发明专利技术描述包含使用能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽与抗PD1抗体的组合的抗癌疗法，该多肽及该抗PD1抗体各自如本申请所述。该多肽及该抗PD1抗体各自如本申请所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌组合疗法
[0001]本专利技术关于用于治疗癌症的组合疗法及用于该组合疗法中的化合物。用于组合的化合物是LRP5/6拮抗剂及PD
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1拮抗剂。

技术介绍

[0002]Wnt信号传导通路的活化需要细胞外Wnt配体与卷曲受体及辅受体LRP5(登录号：UniProtKB
‑
O75197/LRP5_HUMAN)或其密切相关的同源物LRP6(登录号：UniProtKB
‑
O75581/LRP6_HUMAN)结合。哺乳动物细胞中有19种Wnt蛋白及10种卷曲受体。在Wnt配体不存在的情况下，细胞质β
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连环蛋白被由支架蛋白Axin及APC以及激酶GSK3β及CK1a组成的蛋白复合物磷酸化。随后由泛素连接酶β
‑
TrcP识别导致泛素介导的β
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连环蛋白降解。在Wnt配体存在下，Wnt与Frizzled及LRP5或LRP6的结合导致细胞质效应蛋白Dvl的招募及LRP5或LRP6胞质尾区的磷酸化，其为Axin提供停靠位点。通过LRP5或LRP6的Axin螯合导致Axin
‑
APC
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GSK3β复合物的不活化，且因此导致细胞内β
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连环蛋白的稳定及累积。因此，β
‑
连环蛋白的细胞质含量升高，且β
‑
连环蛋白迁移至细胞核中，且与转录因子的T细胞因子(TCF)/淋巴增强子结合因子(LEF)家族成员复合。然后招募基础转录机制及转录共活化剂，包括cAMP反应组件结合蛋白(CREB)
‑
结合蛋白(CBP)或其同源物p300，导致各种靶基因的表达，这些靶基因包括Axin2、细胞周期蛋白D1、Naked1、Notum及c
‑
Myc。
[0003]配体依赖性Wnt通路调节的额外水平由E3连接酶RNF43及其密切相关的同源物ZNRF3及分泌的R
‑
Spondin蛋白介导(de Lau等“The R
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spondin/Lgr5/Rnf43 module:regulator of Wnt signal strength”.Genes Dev.2014；28(4):305
‑
16)。RNF43介导Frizzled/LRP5或LRP6受体复合物在细胞表面的泛素化，从而导致其降解，且由此抑制配体依赖性Wnt通路活性。RNF43的活性由R spondin家族成员(R
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spondin 1至4配体)抵消。当R
‑
Spondin配体存在时，其自细胞表面去除RNF43，从而允许在Wnt配体存在下Frizzled/LRP5或LRP6复合物累积及Wnt信号传导增强。
[0004]Wnt信号传导的过度活化以至少两种不同方式参与多种(虽然并非全部)类型的癌症的发病机制：在一些癌症类型中，下游信号传导分子中的频繁突变有助于组成型活化的Wnt通路(例如结肠直肠癌中的APC突变；肝细胞癌中的β
‑
连环蛋白活化突变)，而在其他类型的癌症中，例如三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰脏腺癌以及结肠直肠癌(CRC)及子宫内膜癌的亚组中，Wnt信号活化由配体依赖性机制(即自分泌/旁分泌Wnt活化)驱动，如通过β
‑
连环蛋白细胞内累积所检测。在NSCLC、TNBC及胰脏腺癌中，配体依赖性Wnt活化由多种机制介导，包括Wnt配体及/或LRP5及LRP6受体的表达增加、或LRP5及LRP6负调节剂DKK1的沉默(TNBC:Liu等“LRP6overexpression defines a class of breast cancer subtype and is a target for therapy”.Proc Natl Acad Sci U S A 2010；107(11):5136
‑
41；Khramtsov等“Wnt/beta
‑
catenin pathway activation is enriched in basal
‑
like breast cancers and predicts poor outcome”.Am J Pathol.2010；176(6):2911
‑
20；NSCLC:Nakashima等“Wnt1 overexpression associated with tumor proliferation and a poor prognosis in non
‑
small cell lung cancer patients”.Oncol Rep.2008；
可互换使用)治疗患有过度增殖疾病的患者、由此拮抗PD
‑
1信号传导通路的方法。因此，本专利技术提供包含LRP5/LRP6拮抗剂及抗PD
‑
1抗体的组合疗法。
[0012]在一个方面中，本专利技术提供能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽，其用于治疗及/或预防过度增殖疾病(优选癌症)的方法，其中该方法包含将能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽与PD
‑
1抗体组合投与给有此需要的患者，
[0013]其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽选自由以下组成的组：
[0014](i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：
[0015]CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)
[0016]CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)
[0017]CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及
[0018]包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：
[0019]CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)
[0020]CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)
[0021]CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；
[0022](ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：
[0023]CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)
[0024]CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)
[0025]CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及
[0026]包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：
[0027]CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)
[0028]CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)
[0029]CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽，其用于治疗及/或预防优选为癌症的过度增殖疾病的方法中，其中该方法包括，能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽将与PD
‑
1抗体组合投与有此需要的患者，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽选自由以下组成的组：(i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iv)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；(v)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)
CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；及(vi)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；且其中该PD
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1抗体选自由以下组成的组：(i)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；(ii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:7(HCDR1)、SEQ ID NO:8(HCDR2)及SEQ ID NO:9(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:10(LCDR1)、SEQ ID NO:11(LCDR2)及SEQ ID NO:12(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；及(iii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:13(HCDR1)、SEQ ID NO:14(HCDR2)及SEQ ID NO:15(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:16(LCDR1)、SEQ ID NO:17(LCDR2)及SEQ ID NO:18(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。2.一种治疗及/或预防优选为癌症的过度增殖疾病的方法，其包括向有此需要的患者投与治疗有效量的能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽和治疗有效量PD
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1抗体，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽选自由以下组成的组：(i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)
CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iv)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；(v)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；及(vi)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；且其中该PD
‑
1抗体选自由以下组成的组：
(i)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；(ii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:7(HCDR1)、SEQ ID NO:8(HCDR2)及SEQ ID NO:9(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:10(LCDR1)、SEQ ID NO:11(LCDR2)及SEQ ID NO:12(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR，及(iii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:13(HCDR1)、SEQ ID NO:14(HCDR2)及SEQ ID NO:15(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:16(LCDR1)、SEQ ID NO:17(LCDR2)及SEQ ID NO:18(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。3.一种PD
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1抗体，其用于及/或预防优选为癌症的过度增殖疾病的方法中，其中该方法包括PD
‑
1抗体将与能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽组合投与至有此需要的患者，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽选自由以下组成的组：(i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iv)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)
CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；(v)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；及(vi)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；且其中该PD
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1抗体选自由以下组成的组：(i)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；(ii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:7(HCDR1)、SEQ ID NO:8(HCDR2)及SEQ ID NO:9(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:10(LCDR1)、SEQ ID NO:11(LCDR2)及SEQ ID NO:12(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；及(iii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:13(HCDR1)、SEQ ID NO:14(HCDR2)及SEQ ID NO:15(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:16(LCDR1)、SEQ ID NO:17(LCDR2)及SEQ ID NO:18(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。4.一种能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽的用途，其用于制备用于治疗及/或预防优选为癌症的过度增殖疾病的方法中的医药组合物，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽将与PD
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1抗体组合使用，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽选自由以下组成的组：(i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：
CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(iv)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；(v)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；
及(vi)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：RYTMG(＝SEQ ID NO:46)CDR2：AIVRSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:47)CDR3：DRRGRGENYILLYSSGRYEY(＝SEQ ID NO:48)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:52)CDR2：AISWRSGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:53)CDR3：DPRGYGVAYVSAYYEY(＝SEQ ID NO:54)；且其中该PD
‑
1抗体选自由以下组成的组：(i)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)及SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)及SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；(ii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:7(HCDR1)、SEQ ID NO:8(HCDR2)及SEQ ID NO:9(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:10(LCDR1)、SEQ ID NO:11(LCDR2)及SEQ ID NO:12(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR；及(iii)抗PD1抗体，其包含含有SEQ ID NO:13(HCDR1)、SEQ ID NO:14(HCDR2)及SEQ ID NO:15(HCDR3)的氨基酸序列的重链CDR及含有SEQ ID NO:16(LCDR1)、SEQ ID NO:17(LCDR2)及SEQ ID NO:18(LCDR3)的氨基酸序列的轻链CDR。5.一种PD
‑
1抗体的用途，其用于制备用于治疗及/或预防优选为癌症的过度增殖疾病的方法中的医药组合物，其中该PD
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抗体将与能够特异性结合至LRP5及LRP6的多肽组合使用，其中能够特异性结合至LRP5及LRP6的该多肽选自由以下组成的组：(i)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一免疫球蛋白单一可变结构域(ISVD)(a)：CDR1：TYTVG(＝SEQ ID NO:40)CDR2：AIRRRGSSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:41)CDR3：DTRTVALLQYRYDY(＝SEQ ID NO:42)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；(ii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一ISVD(a)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:43)CDR2：AIRRSGRRTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:44)CDR3：ARRVRSSTRYNTGTWWWEY(＝SEQ ID NO:45)，及包含以下CDR序列的第二ISVD(b)：CDR1：SYAMG(＝SEQ ID NO:49)CDR2：AISWSGGSTYYADSVKG(＝SEQ ID NO:50)CDR3：SPIPYGSLLRRRNNYDY(＝SEQ ID NO:51)；
(iii)多肽，其包含含有以下CDR序列的第一I...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：