一种托吡酯杂质制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种托吡酯中间体杂质，本发明专利技术还涉及其制备方法和其在制备托吡酯杂质对照品中的用途，由本发明专利技术所述方法制备的托吡酯中间体杂质，纯度高于99.8％，用其制备的托吡酯杂质对照品，纯度＞99.7％。99.7％。

【技术实现步骤摘要】
一种托吡酯杂质


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种托吡酯杂质、其制备方法和其用于制备托吡酯杂质对照品的用途。

技术介绍

[0002]托吡酯(Topiramate)是氨基磺酸酯取代单糖类抗癫痫药物，它以时间依赖性的模式阻断由神经元持续去极化所反复激发的动作电位，提高γ氨基丁酸(GABA)激活受体的频率，加强GABA诱导氯离子内流的能力，增强抑制性神经递质的作用。临床上用于儿童部分性癫痫发作的加用治疗和成人偏头痛的预防性治疗。
[0003]托吡酯的化学名称为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，
[0004]结构式如下：
[0005][0006]2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
[0007]其中，1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(结构如式I所示)是制备托吡酯过程中的一个重要中间体杂质，随着反应进行，其参与反应产生托吡酯异构体杂质(结构如式II所示)：
[0008][0009]1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯很不稳定，需要在低温-20℃条件下储存，室温下，容易变质，白色变为玫红色，最后变成黑色，属于不稳定的化学物质，目前报道的1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯均为油状物，纯度低，难以贮存。市面上鲜有销售。
[0010]在制备托吡酯的过程中，式I化合物也会与氨气反应生成1,2:4,5-双-O-(1-甲基
亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰胺(式II化合物)，影响托吡酯的纯度及质量。反应方程式如下：
[0011]
技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种托吡酯杂质及其制备方法和用途，通过化学合成法获取该化合物，进一步反应获得式II托吡酯杂质，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而将其作为托吡酯有关物质检查时的杂质对照品，直接有效的监控药品原料或储存过程中杂质的变化情况。
[0013]本专利技术中所述式I表示结构的托吡酯杂质、式I化合物、托吡酯中间体杂质、1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯均为同一物质；本专利技术所述式II托吡酯杂质、托吡酯异构体杂质II、托吡酯异构体杂质、托吡酯异构体、式II化合物、1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰胺均为同一物质。
[0014]本专利技术的目的可以通过如下方案实现：
[0015]一种由式I表示结构的托吡酯杂质：
[0016][0017]本专利技术还提供一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1).1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖、磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中反应制得式I化合物粗品；
[0019](2).式I化合物粗品用C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物固体，再用有机溶剂A溶解、降温析晶制得式I化合物精制品；
[0020][0021]优选地，步骤(1)中二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中二氯甲烷的体积百分数为80％～95％。
[0022]优选地，步骤(1)中1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯的摩尔比为1:1.15～1.35。
[0023]优选地，步骤(1)中1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与三乙胺的摩尔比为1:1.2。
[0024]优选地，步骤(1)中反应温度为-30～-25℃。
[0025]优选地，步骤(2)中所述C
5-C7的烷烃选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷和环庚烷中的一种。
[0026]优选地，步骤(2)中式I化合物粗品与C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂的质量体积比为1：3.5～5，其中质量以g计，体积以mL计。
[0027]优选地，步骤(2)中所述C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂中乙醇的体积百分数为5～15％。
[0028]优选地，步骤(2)中所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0029]优选地，步骤(2)中式I化合物粗品与有机溶剂A的质量体积比为1:1.5～2.0,其中质量以g计，体积以mL计。
[0030]以下内容进一步详述本专利技术式I化合物的制备过程：
[0031](1).向二氯甲烷和甲苯的混合溶剂中加入磺酰氯，降温至-30～-25℃，加入1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖溶液和三乙胺。继续控温-30～-25℃，搅拌反应，TLC检测反应完毕，加水，静置分层，收集有机相，依次用盐酸溶液、碳酸氢钠溶液、蒸馏水和食盐水洗涤有机相，收集有机相，干燥，过滤，减压浓缩得式I化合物粗品；
[0032](2).式I化合物粗品用C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物固体，再用有机溶剂A溶解、降温析晶，真空干燥得式I化合物精制品；
[0033][0034]优选地，步骤(1)中减压浓缩温度为35～40℃。
[0035]优选地，步骤(2)中降温析晶的温度为-30℃～-25℃。
[0036]优选地，步骤(2)中真空干燥的温度为15～30℃。
[0037]优选地，步骤(2)中有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0038]优选地，步骤(2)中式I化合物粗品用C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂的质量体积比为1：3.5～5，其中质量以g计，体积以mL计。
[0039]优选地，步骤(2)中式I化合物粗品与有机溶剂A的质量体积比为1:1.5～2.0,其中质量以g计，体积以mL计。
[0040]本专利技术又一方面提供一种式I化合物用于制备式II托吡酯杂质对照品的用途，具体包括以下步骤：
[0041]将式I化合物固体溶于四氢呋喃中，通入氨气，室温反应，过滤，减压浓缩，用有机溶剂B重结晶，过滤干燥得托吡酯异构体杂质II；
[0042][0043]其中，有机溶剂B为乙醇和环己烷的混合溶剂。
[0044]以下内容进一步详述式II化合物的制备过程：
[0045]将式I化合物溶于四氢呋喃中，通入氨气，室温反应，过滤，减压浓缩，得到白色固体，用有机溶剂B溶解，加热回流，降温结晶，得到托吡酯异构体杂质II的白色固体产品，再用有机溶剂B溶解，加热回流，降温结晶，得到托吡酯异构体杂质II的白色固体精制品。
[0046]优选地，有机溶剂B为乙醇和环己烷的混合溶剂。
[0047]进一步优选地，有机溶剂B中乙醇的体积百分量为5～30％。
[0048]优选地，降温结晶温度为-10～-5℃。
[0049]本专利技术与现有技术相比取得了以下有益效果：
[0050](1)本专利技术制备的1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托吡酯杂质化合物，其结构如式I所示：2.一种权利要求1所述托吡酯杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1).1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖、磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中反应制得式I化合物粗品；(2).式I化合物粗品用C
5-C7的烷烃和乙醇的混合溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物固体，再用有机溶剂A溶解、降温析晶制得式I化合物精制品；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中二氯甲烷的体积百分数为80％～95％。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为-30～-25℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与三乙胺的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：周友春，翟立海，葛兆海，谭善伦，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：