去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒、制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒(harmin NPs)、制备及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明专利技术首次发现去氢骆驼蓬碱具有高效的声动力效应，并采用超声法成功制备了去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒。此方法操作简单、步骤少、重复性好，制备的纳米颗粒解决了去氢骆驼蓬碱的水溶性问题，并且进一步提高了其肿瘤靶向性，对肿瘤细胞具有显著的杀伤力的作用。本发明专利技术还公开了包含去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒的药物组合物、声敏剂以及声敏剂递药系统。声敏剂以及声敏剂递药系统。声敏剂以及声敏剂递药系统。

【技术实现步骤摘要】
去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒、制备及应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物
，尤其涉及一种去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康的一大杀手，随着恶性肿瘤的发病率逐年升高，癌症已经成为我国人群死亡的首要因素。目前临床治疗恶性肿瘤的方法主要还是传统的手术切除、化疗和放疗。随着科技的发展也有很多新型的治疗方法被开发出来，比如生物疗法、免疫疗法、光动力疗法和声动力疗法等。但是，恶性肿瘤的发生发展复杂且常呈浸润性生长，手术往往难以精确切除干净，且创伤大给病人身体带来严重的痛苦。而目前化疗和放射治疗虽然能把肿瘤组织杀死但是对正常组织也产生了强烈的损伤，造成严重的副反应，使得人体异常虚弱且无法阻止肿瘤复发和转移。因此，发展一种低创或者无创、高效低毒的精准的癌症治疗新手段对抗恶性肿瘤，避免化疗药物的副反应，增强肿瘤抑制效果，是近年来肿瘤治疗研究领域的热点。
[0003]声动力疗法是一种新的肿瘤治疗方法，主要是依赖超声波激发声敏剂使氧气变为具有细胞毒性的活性氧簇(ROS)，从而杀死肿瘤细胞抑制肿瘤组织的发展。超声波具有强的组织穿透性，通常可以穿透至少10cm的组织，因此把超声探头聚焦于肿瘤部位，在体外激发深层组织中的声敏剂去抑制肿瘤生长，使非侵入和时空可控成为肿瘤治疗的一种方式。
[0004]声动力疗法的三要素是超声波、声敏剂和氧气，其中，声敏剂是声动力疗法的关键因素之一。目前研究的声敏剂主要由光敏剂发展而来，不可避免的存在光敏剂光漂白性和声动力效果不佳的缺点。因此，探索新的高效、稳定的声敏剂在声动力治疗的研究中具有重大的意义。从大量的研究中发现，中药单体在抗肿瘤治疗中发挥了重要的作用。目前，已有97种中药制剂获美国FDA批准，比如：哮喘药物的麻黄素；疟疾的一线药物青蒿素等都是来源于中药。而姜黄素、叶绿素衍生物和黄连素等中药提取物已经被文献报道具有良好的声敏活性，是潜在的声敏剂，因此，中药中的有效成分作为声敏剂为声动力疗法提供了一个新的思路。
[0005]近年来，以纳米载药系统为核心的靶向药物参与了众多的在肿瘤治疗的研究。纳米技术可改善难溶性药物的水溶解性，从而有效提高给药的剂量；可以改善小分子的肿瘤靶向性不佳，通过控制尺寸实现肿瘤被动靶向，有效增加肿瘤组织中的药物浓度；而被纳米材料包载的小分子在体内长循环中和血液接触的机会变少了，能显著提高其在血液循环中的半衰期。人血清白蛋白来源于人的血浆，具有较高的生物利用度和生物相容性。目前，已有紫杉醇白蛋白纳米颗粒于2005年1月获得美国FDA的批准上市，这体现了人血清白蛋白作为载体的临床应用价值和潜力。因此，人血清白蛋白纳米载药系统近年来受到广泛关注，成为药物递送系统的研究热点。因此，纳米药物在靶向抗肿瘤研究具有优异的应用前景。
[0006]传统声敏剂主要由光敏剂发展而来，因此除了包含了光敏剂的水溶性差、靶向差、光漂白和生物相容性差等问题外，其声动力性能并没有表现得很优异，因此决定了声动力
治疗在抗肿瘤治疗领域中发展的艰难。目前，纳米声敏剂的开发主要针对声敏剂的靶向性或者改善肿瘤微环境的改进，这注定了声动力性能无法达到有效的提升。

技术实现思路

[0007]针对上述技术问题，本专利技术目的是提供一种可作为声敏剂的去氢骆驼蓬白蛋白纳米颗粒、制备及应用。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：
[0009]在本专利技术的技术方案中，所述去氢骆驼蓬碱(Harmine)具有式(I)所示结构：
[0010][0011]本专利技术第一方面提供一种去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒，由白蛋白作为载体包裹去氢骆驼蓬碱，所述去氢骆驼蓬碱与所述白蛋白共价结合。
[0012]在本专利技术的技术方案中，所述白蛋白来源于哺乳动物，优选为人血清白蛋白。
[0013]本专利技术第二方面提供上述去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0014]①
称取去氢骆驼蓬碱溶解在有机溶剂中；
[0015]②
称取白蛋白于H2O中，轻摇至全溶；
[0016]③
将步骤
①
所得的溶液加入到步骤
②
得到的白蛋白溶液中；
[0017]④
超声去除有机溶剂，同时得到纳米复合体系；
[0018]⑤
向步骤
④
得到的纳米复合体系加入碳酸钠溶液，经超声清洗波中超声处理后得到纳米颗粒水溶液；
[0019]⑥
超滤和/或透析去除纳米体系中游离小分子；
[0020]⑦
过滤膜过滤后，即得去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒。
[0021]具体地，步骤
①
中，所述有机溶剂为甲醇与氯仿体积比1：3
‑
6的混合溶剂。
[0022]具体地，步骤
①
中，所述去氢骆驼蓬碱在所述有机溶剂中的浓度为0.5
‑
2mg/mL。
[0023]具体地，步骤
②
中，所述白蛋白在水中的浓度为20
‑
40mg/mL。
[0024]具体地，步骤
④
中，所述超声为间歇式超声，优选为冰水浴保护下间歇超声，具体可为超声1～2s，间隔1～2s，时长5～10分钟。
[0025]具体地，步骤
⑤
中每2mL毫升纳米复合体系中加入0.1mol/L的碳酸钠100
‑
200μL。
[0026]具体地，步骤
⑤
中，所述超声时间为5
‑
10分钟。
[0027]具体地，步骤
⑦
中，所述过筛为经0.22μm的过滤膜过筛10
‑
20次
[0028]在本专利技术的技术方案中，通过上述方法制备的去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒粒径为35
‑
106nm。具体可为37nm、45nm、60nm、80nm、100nm、106nm或它们之间的任意值。
[0029]本专利技术第三方面提供上述去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0030]具体地，在制备声动力抗肿瘤药物中的应用。
[0031]本专利技术第四方面提供包含去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒的药物组合物，所述药物
组合物为声动力抗肿瘤靶向药物。
[0032]本专利技术第五方面提供一种声敏剂，所述声敏剂包含上述去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒。
[0033]本专利技术第六方面提供一种包含上述去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒的声敏剂递药系统，所述递药系统通过人血清白蛋白的营养靶向以及淋巴回流的滞留性(EPR效应)使所述声敏剂滞留于肿瘤组织。
[0034]上述技术方案具有如下优点或者有益效果：
[0035]本专利技术首次发现去氢骆驼蓬碱的声动力效应，并提供一种具有高效肿瘤靶向性的纳米声敏剂去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒。其在超声激发下具有显著的杀伤肿瘤细胞的作用，可作为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒，其特征在于，去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒由白蛋白作为载体包裹去氢骆驼蓬碱，所述去氢骆驼蓬碱与所述白蛋白共价结合。2.根据权利要求1所述的去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒，其特征在于，所述白蛋白来源于哺乳动物，优选为人血清白蛋白。3.根据权利要求1或2所述的去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①
称取去氢骆驼蓬碱溶解在有机溶剂中；
②
称取白蛋白于H2O中，轻摇至全溶；
③
将步骤
①
所得的溶液加入到步骤
②
得到的白蛋白溶液中；
④
超声去除有机溶剂，同时得到纳米复合体系；
⑤
向步骤
④
得到的纳米复合体系加入碳酸钠溶液，经超声清洗波中超声处理后得到纳米颗粒水溶液；
⑥
超滤和/或透析去除纳米体系中的游离小分子；
⑦
过滤膜过滤后，即得去氢骆驼蓬碱白蛋白纳米颗粒。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤
①
中，所述有机溶剂为甲醇与氯仿体积比1：3
‑
6的混合溶剂；所述去氢骆驼蓬碱在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄来强，陈华清，代小勇，李婧，林高扬，卢淑芬，孙芬，
申请(专利权)人：清华大学深圳国际研究生院，
类型：发明
国别省市：