一种-Se-Se-双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联
β
淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针(NB
‑
Se
‑
Se
‑
M)及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。
[0003]AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β
‑
淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。及时准确的诊断前驱期AD是诊断和抑制AD的关键。
[0004]β
‑
淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑是AD的病因及发病机制之一。前人在β
‑
淀粉样蛋白级联假说的基础上研究创造了很多诊断β
‑
淀粉样蛋白的近红外荧光探针，但是这些探针仍具有这样或那样的问题，可载药的荧光探针更是少之又少。因此，研究具有亲和性、高选择性和集诊断和抑制一体的可携带药物的新型荧光探针对AD的诊断与抑制具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的在于提供一种近红外长波长、高亲和性、高选择性的集阿尔兹海默症诊断和抑制于一体的荧光探针，可以有效解决
技术介绍
中的问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针(NB
‑
Se
‑
Se
‑
M)，其分子结构式为：
[0007][0008]式中二吡咯甲川氟硼络合物通过linker与β淀粉样蛋白抑制药物(M)结合在一起，linker中间通过双硒键连接，M具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种；
[0009]其反应路线如下式所示：
[0010][0011][0012]一种
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针(NB
‑
Se
‑
Se
‑
M)制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0013](4)将甲基吡咯、对
‑
乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～2.3:1～1.3混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3
‑
二甲基
‑
5,6
‑
二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，25℃
‑
70℃真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；
[0014]将BODIPY、4
‑
N,N
‑
二苯基胺苯甲醛、催化剂按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean
‑
Stark装置的圆底烧瓶中，120℃
‑
150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean
‑
Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3
‑
5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；
[0015](5)将β淀粉样蛋白抑制药物(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量(M:M)含双硒键的linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃
‑
70℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M
‑
L
SeSe
；
[0016](6)NB与M
‑
L
SeSe
按照摩尔比1:1～1.3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂，60～100℃搅拌1h～24h，25℃
‑
70℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，反应结束后得到最终产物NB
‑
Se
‑
Se
‑
M。
[0017]优选地，所述催化剂A为对甲苯磺酰胺。
[0018]优选地，所述M
‑
L
SeSe
的合成步骤：DCC/DMAP为催化剂。
[0019]进一步地，所述M
‑
L
SeSe
合成步骤：所述β淀粉样蛋白抑制药物(M)和linker的摩尔比为1:1～1.3。
[0020]优选地，所述M
‑
L
SeSe
的合成步骤：所述linker为偶硒二己酸。
[0021]进一步地，所述NB
‑
Se
‑
Se
‑
M合成步骤：催化剂为DCC/DMAP，其摩尔比1:0.1～1/0.1～1。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0023]一、双硒键是一种动态共价键，在一定条件下可以可逆地断裂或形成的共价键，基于其独特的动态过程，它们被广泛地应用于动态组合化学、响应性体系、动态共价材料等领域。本专利技术利用含有双硒键的配体把BODIPY与β淀粉样蛋白抑制药物侨联在一起，得到一种
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针；本专利技术首先采用甲基吡咯和醛类化合物合成NB，然后通过具有双硒键的linker侨联药物山柰酚得到NB
‑
Se
‑
Se
‑
M化合物，双硒键在AD患者的脑脊液氧化还原微环境中智能断裂；BODIPY和β淀粉样蛋白抑制药物协同作用，BODIPY可以通过与β
‑
淀粉样蛋白中二苯丙氨酸二肽纤维结合，达到AD早期诊断的作用，探针上侨联的三种小分子药物具有对AD的靶向抑制作用，达到AD诊疗目的；
[0024]二、化合物制备过程条件温和，步骤简单，有很好的潜在应用价值。
附图说明
[0025]图1是本专利技术得到的
‑
Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针NB
‑
Se
‑
Se
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种
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Se
‑
Se
‑
双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针(NB
‑
Se
‑
Se
‑
M)，其特征在于，其分子结构式为：式中二吡咯甲川氟硼络合物通过linker与β淀粉样蛋白抑制药物(M)结合在一起，linker中间通过双硒键连接，M具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种；其反应路线如下式所示：
2.一种如权利要求1所述的
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Se
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Se
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双硒键侨联β淀粉样蛋白抑制药物的荧光探针(NB
‑
Se
‑
Se
‑
M)制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将甲基吡咯、对
‑
乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～2.3:1～1.3混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3
‑
二甲基
‑
5,6
‑
二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，25℃
‑
70℃真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；将BODIPY、4
‑
N,N
‑
二苯基胺苯甲醛、催化剂按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean
‑
Stark装置的圆底烧瓶中，120℃
‑
150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean
‑
Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3
‑
5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；(2)将β淀粉样蛋白抑制药物(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量(M:M)含双硒键的linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃
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70℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M
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L
SeSe
；(3)NB与M
‑
L
SeSe
按照摩尔比1:1～1.3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋钦涌，权莉，林岳宾，赵应时，岳江涛，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：