阿糖胞苷前药有关物质及其应用制造技术

本发明专利技术提供了分离的化合物，其为阿糖胞苷前药有关物质。本发明专利技术还提供了所述化合物的应用，用于制备阿糖胞苷前药或包含阿糖胞苷前药的组合物。的组合物。

【技术实现步骤摘要】
阿糖胞苷前药有关物质及其应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体而言，本文专利技术涉及阿糖胞苷前药的有关物质及其应用。

技术介绍

[0002]阿糖胞苷前药是一个采用HepdirectTM技术研制的靶向化合物(可参见中国专利第200380102686.5号)，可以通过化学合成方法制备，主要用于治疗或预防表达P450的肝癌和结肠直肠癌，其化学结构式如下：
[0003][0004]中国专利CN103393709B公开了包含阿糖胞苷前药的(药物)制剂及其制备方法，将其溶液pH控制在3.5～4.1之间，进行冷冻干燥。
[0005]然而，本专利技术人发现，阿糖胞苷前药水溶性差，且结构中含有磷酸酯和胞嘧啶结构，在其(原料药)存储、运输过程中以及制备成(药物)制剂的过程中均容易产生有关物质。而现有技术对阿糖胞苷前药的有关物质报道很少。
[0006]在没有现有技术启示和指导的情况下，本专利技术人迎难而上，经过大量艰苦地研究，发现了阿糖胞苷前药的大量有关物质，不但能用于表征阿糖胞苷前药的质量，而且更令人意想不到的是，其中多种有关物质可以用于显示在实际的生产过程中出现的异常情况，从而用于改善实际的生产，提高阿糖胞苷前药的药品质量。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题在于提供阿糖胞苷前药的有关物质的检测方法。
[0008]具体而言，在第一方面，本专利技术提供了分离的如下式1～10之一个或多个所示的化合物
[0009][0010][0011]本专利技术第一方面的化合物是阿糖胞苷前药有关物质。本专利技术第一方面的化合物可以是式1～10之一个所示的化合物，也可以是式1～10之2、3、4、5、6、7、8、9或10个所示的化合物，后者实际上是由式1～10之2、3、4、5、6、7、8、9或10个所示的化合物的组合物。
[0012]如果存在于阿糖胞苷前药的原料药或者制剂中，本专利技术第一方面的化合物具备稳定的色谱行为(参见以下两表格)。例如，式1所示的化合物可以表示为阿糖胞苷前药原料药经实施例7所述的色谱方法分离而具备定位保留时间为4.413min的化合物；又如，式10所示的化合物可以表示为阿糖胞苷前药制剂，经实施例7所述的色谱方法分离而具备定位保留时间为17.165min的化合物。
[0013]原料药中各成分的分离情况
[0014][0015]制剂中的特有有关物质及其与主峰的色谱行为
[0016][0017]在第二方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的化合物在制备阿糖胞苷前药中的应用；另外，本专利技术提供了本专利技术第一方面的化合物在制备包含阿糖胞苷前药的组合物中的应用，优选在制备包含阿糖胞苷前药的药物组合物中的应用。
[0018]在本文中，如无特别指明，“制备”指的是现实生产状况下的大规模制备，本领域技术人员理解，其与理想状况下或接近于理想状况(如环境、设备、条件、试剂和操作人员不计成本地严格控制)下的制备(如由研究专家在高等级实验室小规模制备)不同，会产生更多的因为设备故障、环境、条件或实际控制不十分严格、操作人员失误、和/或甚至原因难以查明的因素而造成的异常情况，从而影响阿糖胞苷前药的质量。因此，在本专利技术第二方面的应用中，所述制备的过程包括检测阿糖胞苷前药有关物质的步骤。通常，制备阿糖胞苷前药的过程依次包括如下步骤：
[0019](1)合成阿糖胞苷前药并纯化；和
[0020](2)检测步骤(1)合成并纯化的阿糖胞苷前药有关物质。
[0021]而通常，制备包含阿糖胞苷前药的组合物的过程依次包括如下步骤：
[0022](1)任选检测阿糖胞苷前药有关物质；
[0023](2)将任选经步骤(1)检测的阿糖胞苷前药与可接受的辅料(如，药学上可接受的辅料)混合；和
[0024](3)检测步骤(2)获得的组合物中的阿糖胞苷前药有关物质。
[0025]在本文中，如无矛盾的指示，“药物组合物”与“药物制剂”可以互换使用，指的是药物活性物质与药学上可接受的辅料的组合物。在本文中，“药学上可接受的辅料”指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体、溶剂或其他制剂辅料。
[0026]优选在本专利技术第二方面的应用中，本专利技术第一方面的化合物作为对照品。例如，本专利技术第一方面的化合物可以作为本专利技术的具体实施方式中记载的HPLC检测方法的对照，用于确定该化合物对应的峰位置(保留时间)和量。当然，对于其他的检测方法(尤其是条件不同的HPLC检测方法)，本专利技术第一方面的化合物作为的对照的用途更广。
[0027]更优选在本专利技术第二方面的应用中，式4的化合物增加用于显示阿糖胞苷前药受到碱或酸破坏。本专利技术人研究发现，尽管不排除在阿糖胞苷前药或其制剂的制备过程中有碱性或酸性试剂加入过量等情况的可能性，但这通常是由于在阿糖胞苷前药或其制剂的制备过程中碱性或酸性试剂未均匀分布而局部浓度过大的情况发生而造成的，由此需要降低碱性或酸性试剂的加入速度、降低待加入的碱性或酸性试剂的浓度、和/或提高混合设备的混合力度。
[0028]更优选在本专利技术第二方面的应用中，式7和式8的化合物都增加用于显示阿糖胞苷前药在溶液中受到高温破坏。本专利技术人研究发现，通常在阿糖胞苷前药原料药的储存中不会形成溶液，因而这通常是由于在阿糖胞苷前药或其制剂的制备过程中有温度过高的情况
发生而造成的，由此需要检测设备的温度检测、调节和控制部件，修复受损或异常部件。其中，式7和式8为互变异构体。
[0029]更优选在本专利技术第二方面的应用中，式8的化合物增加可以用于显示阿糖胞苷前药受到氧化破坏。本专利技术人研究发现，这通常是由于阿糖胞苷前药或其制剂的制备过程中或者阿糖胞苷前药原料药的储存过程中有被氧化的情况发生而造成的，由此需要改进在上述过程中密封状况或隔绝氧化剂的状况。
[0030]也更优选在本专利技术第二方面的应用中，式10的化合物增加可以用于显示阿糖胞苷前药在固体状态下受到高温的破坏。高温可以是由于光照加热而造成的。本专利技术人研究发现，通常在阿糖胞苷前药或其制剂的制备过程中其固体状态所处的时间很短，因而这通常是由于在阿糖胞苷前药原料药的储存过程中有温度过高的情况发生而造成的，由此需要改进其储存条件，如环境温度、强光照射等。
[0031]优选在本专利技术第二方面的应用中，所述检测是HPLC检测。例如，所述检测可以采用高效液相色谱仪，以反相色谱柱进行梯度洗脱，对洗脱产物进行HPLC检测。
[0032]其中，反相色谱柱的填充剂可以为十八烷基硅烷键合硅胶，如为岛津Intersil-ODS-SP的色谱柱；
[0033]色谱柱的长度可以为150～250mm，直径可以为4～5mm，填充粒径可以为1.8～5μm，在本专利技术的具体实施方式中，例如，色谱柱的长为250mm，直径为4.6mm，填充粒径为3～5μm；
[0034]流动相由流动相A和流动相B组成；其中，流动相A为缓冲溶液与有机溶剂的混合溶液，流动相B为有机溶剂；
[0035]有机溶剂可以为甲醇或乙腈，或两者的混合物；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.分离的如下式1～10之一个或多个所示的化合物2.权利要求1所述的化合物在制备阿糖胞苷前药或包含阿糖胞苷前药的组合物中的应用。3.权利要求2所述的应用，其中，所述制备的过程包括检测阿糖胞苷前药有关物质的步骤。4.权利要求3所述的应用，其中，所述检测是HPLC检测。5.权利要求2所述的应用，其中，权利要求1所述的化合物作为对照品。6.权利要求5所述的应用，其中，式4的化合物增加用于显示...

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳侠，张登科，金伟丽，黄青玲，郭维博，高中强，
申请(专利权)人：西安新通药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：