一种治疗骨骼代谢性疾病的药物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗骨骼代谢性疾病的药物及其应用。所述药物包括上皮调节蛋白(Epiregulin)。本发明专利技术首次发现Epiregulin参与骨髓基质细胞成骨/成脂分化过程，通过提高自噬相关基因ULK

【技术实现步骤摘要】
一种治疗骨骼代谢性疾病的药物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种治疗骨骼代谢性疾病的药物及其应用。

技术介绍

[0002]骨髓基质干细胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)是一类具有多向分化潜能的细胞，可分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、腱细胞、成肌细胞和内脏中胚层细胞。骨髓基质干细胞作为成骨细胞与脂肪细胞共同的祖细胞，在成脂与成骨的分化过程中存在着此消彼长的竞争关系，在骨的维持中起着至关重要的作用，成骨和成脂分化失衡是许多人类疾病中常见的现象，如骨质疏松症，骨质疏松症一般与年龄有关，是一种骨骼代谢性疾病，其特征是骨密度低、骨量减少、骨骼微结构恶化、脂肪细胞浸润、骨骼脆性增加，导致骨折风险增加。
[0003]骨骼是一个动态器官，在机械应力与重力作用下，它通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整。在体内微环境中，成骨细胞、骨细胞和破骨细胞合成并分泌旁分泌信号分子，包括生长因子、细胞因子和趋化因子，使骨形成与骨吸收平衡，这一过程也与血管生成耦合，共同维持骨骼的重塑和结构。
[0004]表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)家族配体及其受体的信号网络是目前研究最多的信号系统之一，它以多种方式调节细胞功能，包括细胞增殖、存活、粘附、迁移和分化。EGF家族配体包括EGF、双向调节蛋白 (ampiregulin，AREG)和转化生长因子α(transforming growth factorα，TGFα)、肝素结合表皮生长因子(Heparin binding growth factor，HB
‑
EGF)、β细胞调节素(β
‑
cellulin，BTC)和上皮调节蛋白(epiregulin，EREG)；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)一种是位于多种类型细胞表面的 170
‑
kDa糖蛋白，其特征是配体依赖的酪氨酸激酶活性。
[0005]上皮调节蛋白(Epiregulin，Ereg)基因位于人4号染色体和小鼠5号染色体上，与其它三个表皮生长因子家族成员，即EGF、Areg和β
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cellulin相邻。 Epiregulin是含有46个氨基酸的分泌型蛋白，具有双重生物学活性，表现在可促进成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞的增殖，但又抑制多种肿瘤来源的上皮细胞系的生长，Epiregulin在正常生理状态和病理状态下都具有多种功能。
[0006]目前现有技术中尚未有记载Epiregulin具有调控骨稳态和骨量功能的研究报道。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足和实际需求，本专利技术提供一种治疗骨骼代谢性疾病的药物及其应用，本专利技术首次发现上皮调节蛋白能够调控骨髓基质干细胞定向分化，促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，并抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化，从而其能够有效防治骨质疏松。
[0008]为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种治疗骨骼代谢性疾病的药物，所述治疗骨骼代谢性疾
病的药物包括上皮调节蛋白。
[0010]骨髓基质干细胞(BMSCs)的分化失衡在骨质疏松症等骨骼疾病的病因学中具有重要意义，在衰老和/或病理条件下，BMSCs向成骨细胞和脂肪细胞分化的平衡状态可能被打破，表现为向脂肪细胞分化偏移，从而引起骨髓内脂肪的堆积而导致骨量减少，威胁骨骼健康。
[0011]上皮调节蛋白(Epiregulin，Ereg)是一种表皮生长因子，基因位于人4号染色体和小鼠5号染色体上，其成熟肽是含有46个氨基酸的分泌型蛋白，成熟肽氨基酸序列如SEQ NO ID.1或SEQ NO ID.2所示，在正常生理状态和病理状态下均具有多种功能，包括通过调节血管生成和血管重构以及刺激细胞增殖来促进炎症、伤口愈合和组织修复，且与不同的恶性肿瘤的发生有关，包括膀胱癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌和肝癌等。
[0012]SEQ NO ID.1：
[0013]VSITKCSSDMNGYCLHGQCIYLVDMSQNYCRCEVGYTGVRCEHFFL。
[0014]SEQ NO ID.2：
[0015]VQITKCSSDMDGYCLHGQCIYLVDMREKFCRCEVGYTGLRCEHFFL。
[0016]根据本专利技术，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物促进骨髓基质干细胞成骨分化。
[0017]根据本专利技术，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物抑制骨髓基质干细胞成脂分化。
[0018]根据本专利技术，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物激活自噬信号通路。
[0019]本专利技术中，首次发现上皮调节蛋白能够调控骨髓基质干细胞定向分化，可通过激活自噬信号通路促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，并可抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化，从而提高骨密度，增加骨量，防治骨质疏松等骨骼代谢性疾病。
[0020]优选地，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物还包括药学上可接受的辅料。
[0021]优选地，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体或助溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0022]第二方面，本专利技术提供上皮调节蛋白在制备促进骨髓基质干细胞成骨分化的药物中的应用。
[0023]第三方面，本专利技术提供上皮调节蛋白在制备抑制骨髓基质干细胞成脂分化的药物中的应用。
[0024]第四方面，本专利技术提供上皮调节蛋白在制备激活自噬信号通路的药物中的应用。
[0025]第五方面，本专利技术提供上皮调节蛋白在制备治疗骨骼代谢性疾病的药物中的应用。
[0026]优选地，所述骨代谢性疾病包括骨质疏松等。
[0027]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0028]本专利技术首次发现Epiregulin调节骨髓基质细胞成骨/成脂分化过程，通过提高自噬相关基因ULK
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1、Beclin
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1、Atg5、Atg7的表达，激活自噬信号通路，能够提高骨髓基质干细胞成骨分化标志基因Runx2、Osx、Alp、Opn的表达，并抑制成脂分化标志基因Pparγ、C/ebpα、Fabp4和adipsin的表达，从而促进骨髓基质干细胞成骨分化，抑制成脂分化，并首次发现Epiregulin蛋白可以有效防治去卵巢小鼠的骨丢失。
附图说明
[0029]图1A为骨髓基质干细胞上皮调节蛋白基因(Ereg)mRNA表达水平图；
[0030]图1B为骨髓基质干细胞成骨分化标志基因Runx2、Osx、Alp、Opn的mRNA 表达水平图；
[0031]图1C为骨髓基质干细胞成骨分化标志基因Runx2、Osx、Alp、Opn的蛋白表达Western blotting检测结果图；
[0032]图1D为骨髓基质干细胞成骨分化标志基因Runx2、Osx、Alp本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗骨骼代谢性疾病的药物，其特征在于，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物包括上皮调节蛋白。2.根据权利要求1所述的治疗骨骼代谢性疾病的药物，其特征在于，所述骨骼代谢性疾病包括骨质疏松症。3.根据权利要求1或2所述的治疗骨骼代谢性疾病的药物，其特征在于，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体或助溶剂中的任意一种或至少两种的组合。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的治疗骨骼代谢性疾病的药物，其特征在于，所述治疗骨骼代谢性疾病的药物促进骨髓基质干细胞成骨分化。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宝利，吴晓文，周杰，朱恩东，袁海瑞，
申请(专利权)人：天津医科大学朱宪彝纪念医院天津医科大学代谢病医院，天津代谢病防治中心，
类型：发明
国别省市：