一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法。所述的组合物的原料主要由氨苯砜类化合物和环糊精组成。制备方法包括将氨苯砜类化合物微粉化处理，然后和环糊精在水溶性介质中充分混合分散，制备溶液、微米混悬液或者纳米混悬液，最后与药学上可接受的辅料和/或基质混合，即得。本发明专利技术组合物外用制剂具有皮肤靶向递送效果显著，制剂稳定性提高、皮肤刺激性降低、制备工艺产业化可行性好的特点，显示出较好的应用潜力。显示出较好的应用潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于经皮给药药物
，特别涉及一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]痤疮是一种常见的皮肤病，多发生于青春期。所述痤疮可被细菌污染，如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，并且还可以炎症为特征。痤疮倾向于发生在皮脂腺(sebaceous gland)最活跃的皮肤区域，如面部。痤疮与心理创伤相关，并且如果不经治疗，会导致疤痕形成和毁容，并可以引起相关的皮肤疾病，例如：毛囊炎、口周皮炎、光损伤、皮肤老化、牛皮癣、特应性皮炎、角化病、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度，等。痤疮发生的因素多种多样，但最直接的因素是毛孔堵塞。由于毛囊口被堵塞，毛囊管腔狭窄，形成缺氧状态，使毛囊内的厌氧菌大量增生，导致微生物失衡，人体启动炎症介质，粉刺变红，形成痤疮。
[0003]氨苯砜(4,4'-二氨基二苯砜，dapsone)曾是治疗麻风病和疤疹皮炎的经典药物，近年发现氨苯砜对于痤疮棒状杆菌具有抑菌作用，还具有免疫抑制作用。氨苯砜及其衍生物还有效用于治疗细菌感染，原生动物感染如疟疾、卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)，以及胞质基因(plasmonic)感染如弓形体病。
[0004][0005]氨苯砜还适用作抗炎剂。它已用于治疗以中性粒细胞的异常浸润为特征的皮肤疾病，如疱疹样皮炎、线状IgA皮肤病、脓疱性牛皮癣、坏疽性脓皮病、寻常痤疮和斯威特氏综合征(Sweet's Syndrome)。但容易引起全身毒副作用。患者可产生不良反应包括：轻度不适，如恶心、上腹不适、纳差、头痛、头晕、失眠、无力等。贫血，可由于溶血、缺铁或营养不良所致，一般见于治疗初期。亦可有粒细胞缺乏、白细胞减少等血液系统反应。药疹，严重者表现为剥脱性皮炎，如有发热、淋巴结肿大、肝、肾功能损害和单核细胞增多，称为“氨苯砜综合征”。急性中毒，一次服用大剂量本品可使血红蛋白转为高铁血红蛋白，造成组织缺氧、紫绀、中毒性肝炎、肾炎和神经精神等损害，如未及时治疗可致死亡。
[0006]经皮给药系统(Transdermal Delivery System，TDS)是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。用于局部治疗的经皮给药制剂，可控制药物经皮渗透的速度和程度，使其给药后能迅速、特定的递送至浅表感染部位发挥疗效，具有一定的靶向意义；同时由于药物靶向富集于皮层，从而避免药物透过皮层后进一步通过毛细血管迅速吸收进入全身循环，降低了由全身吸收所引起的毒副作用与不良反应，提高了用药的安全、有效和临床顺应性。因此，此类经皮给药制剂对浅部皮肤疾病的治疗具有极大的临床应用优势与前景。
[0007]目前有多项研究或产品涉及氨苯砜的皮肤外用制剂，用于局部治疗痤疮。例如，发
明专利1(申请号2016108453526)公开了一种含氨苯砜的凝胶制剂及其制备方法，专利技术专利2(申请号2008101388413)公开了一种氨苯砜的脂质体，由氨苯砜、磷脂、亲脂性添加剂组成。专利技术专利3(申请号2011103242193)提供了一种质量稳定的氨苯砜凝胶及其制备方法，其特征是该氨苯砜凝胶含有2％～8％(W/W)的增溶剂。该专利技术的氨苯砜凝胶使用时无沙粒感，患者顺应性良好。专利技术专利4(申请号028287479)专利技术专利提供了一种通过局部应用含有氨苯砜的皮肤病学组合物治疗痤疮的方法。除了炎性病变外，该组合物也可以治疗非炎性痤疮。论文《氨苯砜包合物凝胶剂的研究》提出采用倍他环糊精为主要辅料制备成具有缓释作用的氨苯砜包合物凝胶剂。
[0008]但现有技术或上市药物在使用中存在下列问题与不足：一、氨苯砜药物递送靶向性不佳。现有技术在临床使用过程中，患病皮肤表面涂敷药物制剂后，部分氨苯砜分布于皮层，但仍有较多的药物渗入皮下组织，不利于药物集中靶向于皮肤病变部位发挥药效，同时，透过皮层的药物可进一步通过毛细血管吸收迅速进入全身循环，由于氨苯砜有较严重的血液系统、胃肠系统及神经毒性等全身不良反应，从而产生由全身吸收所引起的不良反应和毒副作用，不仅影响了氨苯砜外用制剂治疗效果，而且存在较大安全性风险；二、制剂质量不稳定。经长期贮存后，凝胶中氨苯砜发生集聚，导致产品粒径不断变大，而凝胶的粒径又直接影响到产品的质量，其粒径不符合《中国药典》的规定(≤180μm)，同时凝胶涂抹于患处会产生明显沙粒感，产生不适感觉；三、局部不良反应多。患者临床应用凝胶剂后出现与药物相关的副作用较多，表现为瘙痒、烧灼感、刺激和过敏性皮炎、毛囊炎、红斑、丘疹、皴裂、软化、潮红、刺痛和节结等不良反应。以上问题不仅影响了药品质量，而且影响了患者用药顺应性，不利于药品持续应用。从保证药品质量、改善患者顺应性、降低药物毒副作用的角度，需要提供一种患者药物传递更加高效、质量更为稳定、顺应性更好的氨苯砜局部外用制剂技术。

技术实现思路

[0009]专利技术目的：针对上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种氨苯砜类化合物的组合物，该组合物适于外用局部给药，具有皮肤靶向递送效率高，稳定性好，皮肤刺激性小的优点，最为突出的是其在皮肤结构中有较好的靶向性滞留的特点，透过皮层的药物量显著减少，使得药物通过毛细血管吸收迅速进入全身循环的比率降低，从而减弱了由全身吸收药物所引起的不良反应，提高氨苯砜类化合物的治疗效果，改善药物制剂的质量和稳定性。
[0010]技术方案：为达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物，所述组合物的原料包括氨苯砜类化合物和环糊精。
[0012]优选，所述的经皮给药组合物中，所述氨苯砜类化合物和环糊精的用量按重量份数计如下：
[0013]氨苯砜类化合物1～10份；
[0014]环糊精5～30份，优选5～25份，更优选8～15份。
[0015]优选，所述组合物的原料包括氨苯砜类化合物、环糊精和二乙二醇单乙基醚(又称卡必醇，C6H
14
O3，CAS：111-90-0)。
[0016]进一步优选：所述的经皮给药组合物中，所述氨苯砜类化合物、环糊精和二乙二醇
单乙基醚的用量按重量份数计如下：
[0017]氨苯砜类化合物1～10份；
[0018]环糊精5～28份，优选5～20份，更优选8～15份；
[0019]二乙二醇单乙基醚3～20份，优选3～15份，更优选5～12份。
[0020]优选，所述氨苯砜类化合物选自氨苯砜(Dapsone，C
12
H
12
N2O2S，CAS No：80-08-0)或氨苯砜的类似物(相似化学结构和类似治疗作用的化合物)，如阿达帕林(Adapalene，C
28
H
28
O3，CAS No：106685-40-9)、过氧苯甲酰(Benzoyl peroxide，C
14
H...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有氨苯砜类化合物的经皮给药组合物，其特征在于，所述组合物的原料包括氨苯砜类化合物和环糊精。2.根据权利要求1所述的经皮给药组合物，其特征在于，所述氨苯砜类化合物和环糊精的用量按重量份数计如下：氨苯砜类化合物1～10份；环糊精5～30份，优选5～25份，更优选8～15份。3.根据权利要求1所述的经皮给药组合物，其特征在于，所述组合物的原料包括氨苯砜类化合物、环糊精和二乙二醇单乙基醚。4.根据权利要求3所述的经皮给药组合物，其特征在于，所述氨苯砜类化合物、环糊精和二乙二醇单乙基醚的用量按重量份数计如下：氨苯砜类化合物1～10份；环糊精5～28份，优选5～20份，更优选8～15份；二乙二醇单乙基醚3～20份，优选3～15份，更优选5～12份。5.根据权利要求1～4任一项所述的经皮给药组合物，其特征在于，所述氨苯砜类化合物选自氨苯砜、阿达帕林或过氧苯甲酰；所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、甲基-β-环糊精(Me-β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)中的一种或多种，优选羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、甲基-β-环糊精中的一种或几种的混合物。6.根据权利要求1～4任一项所述的经皮给药组合物，其特征在于，所述组合物的原料还包括药学上可接受的辅料和/或基质；所述药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨星昊，
申请(专利权)人：南京欣通瑞亿医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：