吉西他滨氨基酸注射液制造技术

本发明专利技术涉及一种吉西他滨氨基酸注射液，属于药物制剂技术领域。吉西他滨氨基酸注射液，其组成为：吉西他滨和酸性氨基酸。酸性氨基酸是谷氨酸或天门冬氨酸；优选谷氨酸。本发明专利技术所制备的吉西他滨谷氨酸注射液溶解度可达20

【技术实现步骤摘要】
吉西他滨氨基酸注射液


[0001]本专利技术涉及一种吉西他滨氨基酸注射液，属于药物制剂


技术介绍

[0002]盐酸吉西他滨（Gemcitabine），化学名为2
’‑
脱氧
‑2’
,2
’‑
双氟腺苷盐酸盐。盐酸吉西他滨是美国 Lilly 药厂生产的抗肿瘤药物。1996年FDA 批准作为治疗胰腺癌一线药物，至今是治疗实体瘤使用最广泛的抗肿瘤药物。
[0003]吉西他滨不溶于水，为了增加水溶性，需要制成盐酸吉西他滨。吉西他滨与盐酸是非共价结合，其配方组成是吉西他滨，盐酸和醋酸钠，盐酸吉西他滨溶液的pH在3.5，以保持吉西他滨在溶液中不发生沉淀和析出。提高溶液的pH会引起吉西他滨的很快析出。但pH在3.5的注射液对血管、皮肤和粘膜有严重的刺激性，多数病人在静脉注射盐酸吉西他滨后出现上臂刺激性疼痛和输液血管的刺激性炎症。实验证明，盐酸吉西他滨的刺激性是由于其酸度过高引起。目前使用的盐酸吉西他滨水溶液在酸性和碱性条件下不稳定，易分解不能较长时间储存，因此，只能做成冻干粉制剂，冻干粉制剂工艺复杂，成本高。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种吉西他滨氨基酸注射液，来解决上述问题。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种吉西他滨氨基酸注射液，其组成为：吉西他滨和酸性氨基酸。
[0006]本专利技术技术方案的进一步改进为：酸性氨基酸是谷氨酸或天门冬氨酸；优选谷氨酸。
[0007]本专利技术技术方案的进一步改进为：其组成吉西他滨与谷氨酸，两者的摩尔比为，1：（0.6
‑
1.2）；优选1：1。
[0008]本专利技术技术方案的进一步改进为：其组成吉西他滨与天门冬氨酸，两者的摩尔比为1：（0.6
‑
1.2）；优选1：1。
[0009]本专利技术技术方案的进一步改进为：加入谷氨酸钠调节注射液pH；吉西他滨:谷氨酸：谷氨酸钠三者的摩尔比为1:1:（0.1
‑
0.6）；优选1:1:（0.1
‑
0.2）。
[0010]本专利技术技术方案的进一步改进为：注射液pH在4
‑
6，优选5。
[0011]本专利技术技术方案的进一步改进为：吉西他滨氨基酸注射液的药物浓度为18
‑
22mg/ml。
[0012]本专利技术技术方案的进一步改进为：吉西他滨氨基酸注射液的药物浓度为20mg/ml。
[0013]由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术效果有：本专利技术所制备的吉西他滨谷氨酸注射液溶解度可达20
‑
40mg/ml，通过在溶液中配置酸性氨基酸溶液，溶解性好。制剂浓度为20mg/ml，规格为10ml/只，使用非常方便。
[0014]本专利技术所制备的吉西他滨谷氨酸注射液pH4
‑
5,物理化学稳定性良好，对使用的病人没有血管刺激性，不引起注射药物上臂的疼痛和刺激性炎症。水溶制剂使用方便，减少污
染。而且比起冻干粉制剂工艺简单，节约成本。
[0015]本专利技术使用谷氨酸或天门冬氨酸作为酸性氨基酸，谷氨酸或天门冬氨酸是生物体内的18种氨基酸之一，无毒。它们在水溶中成酸性，例如谷氨酸溶液的pH3.2是吉西他滨的助溶剂，制成吉西他滨氨基酸注射液，使吉西他滨溶解性提高。本专利技术所制备的吉西他滨溶解性好。
具体实施方式
[0016]为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。
[0017]本专利技术的目的是提供一种良好溶解度性，刺激性，性质稳定，工艺简单的吉西他滨注射水溶液制剂。本专利经研究发现，酸性氨基酸谷氨酸，具有两个羧基，等电点3.2，是良好的吉西他滨的助溶剂，且与吉西他滨相互增溶。二者配制的溶液酸度无刺激性，按吉西他滨：谷氨酸=1:1配比，吉西他滨溶解良好，溶液的pH大于4。根据需要可用谷氨酸钠调节注射液酸碱度至4.5
‑
5.5。吉西他滨谷氨酸水溶液配制浓度20
‑
40mg/ml。
[0018]吉西他滨氨基酸注射液，其组成为：吉西他滨和酸性氨基酸。酸性氨基酸是谷氨酸或天门冬氨酸；优选谷氨酸。
[0019]本专利技术额吉西他滨氨基酸注射液，当其组成吉西他滨与谷氨酸时，设定两者的摩尔比为，1：（0.6
‑
1.2）；优选1：1。
[0020]本专利技术的吉西他滨氨基酸注射液，当其组成吉西他滨与天门冬氨酸，设定两者的摩尔比为1：（0.6
‑
1.2）；优选1：1。
[0021]本专利技术的吉西他滨氨基酸注射液，通常会加入谷氨酸钠调节注射液pH。当加入谷氨酸钠时，吉西他滨:谷氨酸：谷氨酸钠三者的摩尔比为1:1:（0.1
‑
0.6）；优选1:1:（0.1
‑
0.2）。
[0022]本专利技术的吉西他滨氨基酸注射液通过调节pH，调节注射液pH在4
‑
6，优选5。
[0023]本专利技术的吉西他滨氨基酸注射液的药物浓度控制范围为18
‑
22mg/ml。优先地浓度为为20mg/ml。
[0024]本专利技术制剂的制备方法，包括加热步骤，调节pH值的步骤，加热灭菌或过滤除菌步骤。
[0025]本专利技术制剂的制备方法，263mg吉西他滨碱+147mg谷氨酸，加入注射用蒸馏水10ml, 用谷氨酸钠溶液调pH5，补注射用水到13.2ml，此时，吉西他滨浓度为20mg/ml。用0.45微米过滤膜过滤，除去气体，100
‑
121℃灭菌，或用0.22微米滤膜过滤除菌，包装，储存，得到吉西他滨谷氨酸水溶液制剂。
[0026]1）吉西他滨谷氨酸注射液稳定性（物理稳定性）：用注射用水溶解药物，西他滨谷氨酸水溶液制剂药物浓度可溶解20
‑
40mg/ml。室温20度，20mg/ml长期放置无析出。2）吉西他滨谷氨酸注射液稳定性（化学稳定性）；实验样品含量20mg/ml，100℃30分钟灭菌，观察灭菌前后和45℃放置3个月含量变化，实验前浓度作为100%，结果见下表。样品组成样品pH45℃放置100℃30分吉西他滨谷氨酸注射液4.099.899.9吉西他滨谷氨酸注射液5.099.999.8
盐酸吉西他滨注射液3.594.389.6
[0027]上表中盐酸吉西他滨注射液为目前通用的试剂，以盐酸吉西他滨注射液作为对比。上表的对比数据可以看出，即吉西他滨谷氨酸注射液的吉西他滨的溶解性良好，与普通的盐酸吉西他滨注射液相比，溶解性方面有非常大的改善。
[0028]4）吉西他滨谷氨酸注射液刺激性的研究小鼠尾静脉注射盐酸吉西他滨和吉西他滨谷氨酸注射液（pH5），24小时后观察小鼠尾巴红肿情况。给吉西他滨谷氨酸注射液的小鼠尾巴没有红肿刺激性变化；而给盐酸吉西他滨的小鼠尾巴，红肿明显。在临床病人滴注盐酸吉西他滨常引起胳膊疼痛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吉西他滨氨基酸注射液，其特征在于：其组成为：吉西他滨和酸性氨基酸。2.根据权利要求1所述的吉西他滨氨基酸注射液，其特征在于：酸性氨基酸是谷氨酸或天门冬氨酸；优选谷氨酸。3.根据权利要求2所述的吉西他滨氨基酸注射液，其特征在于：其组成吉西他滨与谷氨酸，两者的摩尔比为，1：（0.6
‑
1.2）；优选1：1。4.根据权利要求2所述的吉西他滨氨基酸注射液，其特征在于：其组成吉西他滨与天门冬氨酸，两者的摩尔比为1：（0.6
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1.2）；优选1：1。5.根据权利要求3所述的吉西他滨氨基酸注射液，其特征在于：加入谷氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：剧慧栋，周二鹏，解立斌，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：