齐鲁考普作为深层组织穿透性C5抑制剂制造技术

本公开涉及通过抑制受试者组织内或组织下的C5活性来治疗受试者的补体相关适应症的方法，所述方法包括使受试者与组织穿透性C5抑制剂接触，其中所述组织穿透性C5抑制剂包含齐鲁考普(zilucoplan，RA101495)，并且其中所述组织穿透性C5抑制剂渗透组织和/或扩散穿过组织，从而抑制组织内或组织下的C5活性。从而抑制组织内或组织下的C5活性。从而抑制组织内或组织下的C5活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】齐鲁考普作为深层组织穿透性C5抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月8日提交的标题为MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/815,575、2019年4月24日提交的标题为MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/837,974、2019年9月13日提交的标题为MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/899,868和2020年2月14日提交的标题为MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/976,572的优先权，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]本申请与电子格式的序列表一同提交。序列表文件命名为2011_1047PCT_SL.txt，创建于2020年3月5日，大小为1,197字节。序列表的电子格式信息通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]脊椎动物的免疫应答包括适应性和先天性免疫组分。适应性免疫应答对特定病原体具有选择性并且缓慢地应答，而先天性免疫应答的组分识别宽范围的病原体并且在感染后迅速地应答。先天性免疫应答的一种这样的组分是补体系统。
[0006]补体系统包括约20种循环补体组分蛋白，其主要是由肝脏合成的。由于观察到它们在细菌的破坏中补充抗体应答，该特定免疫应答的组分最早被称为“补体”。在响应于感染而被激活之前，这些蛋白保持无活性形式。借助于由病原体识别引发并导致病原体破坏的蛋白水解性裂解途径发生激活。在补体系统中已知三种这样的途径，并被称作经典途径、凝集素途径和旁路途径。当IgG或IgM分子结合至病原体的表面时，激活经典途径。凝集素途径由识别细菌细胞壁的糖残基的甘露聚糖结合凝集素蛋白引发。在没有任何特定刺激存在时，旁路途径以低水平保持活性。尽管所有三种途径的引发事件有所不同，但是所有三种途径在补体组分C3的裂解方面趋同。C3被裂解成两种产物，称为C3a和C3b。其中，C3b共价连接至病原体表面，而C3a充当可扩散信号来促进炎症并募集循环免疫细胞。与表面结合的C3b与其他组分形成复合物以引发补体系统后面组分之间的级联反应。由于需要表面连接，补体活性保持局部化并使对非靶细胞的破坏最小化。
[0007]病原体相关的C3b以两种方式促进病原体破坏。在一种途径中，C3b被吞噬细胞直接识别并吞噬病原体。在第二种途径中，病原体相关的C3b引发膜攻击复合物(MAC)的形成。在第一个步骤中，C3b与其他补体组分复合以形成C5
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转化酶复合物。取决于最初的补体激活途径，此复合物的组分可以不同。除C3b以外，由经典补体途径形成的C5
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转化酶还包含C4b和C2a。当由旁路途径形成时，C5
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转化酶包含C3b的两个亚基以及一个Bb组分。
[0008]补体组分C5被任一种C5
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转化酶复合物裂解成C5a和C5b。C5a很像C3a，扩散到循环中并促进炎症，从而充当炎症细胞的化学引诱物。C5b保持连接至细胞表面，在该处它通过与C6、C7、C8和C9的相互作用来触发MAC的形成。MAC是跨膜的亲水性孔，并促进流体自由流
入和流出细胞，从而破坏所述细胞。
[0009]所有免疫活性的一个重要组分是免疫系统区分自身细胞与非自身细胞的能力。当免疫系统不能进行这种区分时，出现病理。在补体系统的情况下，脊椎动物细胞表达保护其免于补体级联作用的蛋白。这确保补体系统的靶标局限于病原细胞。许多补体相关病症和疾病与补体级联对自身细胞的异常破坏有关。在一个示例中，患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)的受试者无法合成在造血干细胞上的功能性补体调节蛋白CD55和CD59。这导致了补体介导的溶血和多种下游并发症。其他补体相关病症和疾病包括但不限于自身免疫疾病和病症；神经疾病和病症；血液疾病和病症；和传染性疾病和病症。实验证据表明，通过抑制补体活性缓解了许多补体相关病症。因此，需要用于选择性阻断补体介导的细胞破坏以治疗相关适应症的组合物和方法。本公开通过提供相关的组合物和方法来满足这种需要。

技术实现思路

[0010]在一些实施方案中，本公开提供了一种通过抑制受试者组织内或组织下的C5活性来治疗受试者的补体相关适应症的方法。所述方法可以包括使受试者与组织穿透性C5抑制剂接触。组织穿透性C5抑制剂可包括齐鲁考普(zilucoplan)。组织穿透性C5抑制剂可以渗透组织和/或扩散穿过组织，从而抑制组织内或组织下的C5活性。组织穿透性C5抑制剂可以通过皮下注射施用。组织可包括细胞外基质膜(extracellular matrix membrane)。细胞外基质膜可包括基底层(basal lamina)。基底层可包括层粘连蛋白(laminin)、胶原蛋白(collagen)和弹性蛋白(elastin)中的一种或多种。所述组织可以对依库丽单抗(eculizumab)是不可渗透的，或对依库丽单抗的渗透性低于对齐鲁考普的渗透性。齐鲁考普的组织渗透性可以比依库丽单抗的组织渗透性高约3倍至约5倍。补体相关适应症可以包括以下的一种或多种：急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗GBM/抗TBM肾炎(anti
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GBM/anti
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TBM nephritis)、自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis)、自身免疫性视网膜病(autoimmune retinopathy)、皮肌炎(dermatomyositis)、盘状狼疮(discoid lupus)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、格林巴利综合征(Guillain
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Barre syndrome)、IgA肾病(IgA nephropathy)、包涵体肌炎(inclusion body myositis)、狼疮(lupus)、混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)(德维克病(Devic's))、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、结节病(sarcoidosis)、硬皮病(scleroderma)、Sjogren综合征(Sjogren's syndrome)、大动脉炎(Takayasu
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过抑制受试者组织内或组织下的C5活性来治疗受试者的补体相关适应症的方法，所述方法包括使受试者与组织穿透性C5抑制剂接触，其中所述组织穿透性C5抑制剂包括齐鲁考普并且其中组织穿透性C5抑制剂渗透组织和/或扩散穿过组织，从而抑制组织内或组织下的C5活性。2.如权利要求1所述的方法，其中所述组织穿透性C5抑制剂通过皮下注射施用。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述组织包括细胞外基质膜。4.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞外基质膜包括基底层。5.如权利要求4所述的方法，其中所述基底层包含层粘连蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白中的一种或多种。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组织对依库丽单抗不可渗透，或所述组织对依库丽单抗的渗透性低于对齐鲁考普的渗透性。7.如权利要求6所述的方法，其中齐鲁考普的所述组织渗透性比依库丽单抗的所述组织渗透性高约3倍至约5倍。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述补体相关适应症选自以下一种或多种：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗GBM/抗TBM肾炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、皮肌炎、盘状狼疮、巨细胞动脉炎、格林巴利综合征、IgA肾病、包涵体肌炎、狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、视神经脊髓炎(德维克病)、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、Sjogren综合征、大动脉炎、未分化结缔组织病(UCTD)、血管炎、皮肌炎、类风湿性关节炎、器官或组织移植排斥、伤口、损伤、烧伤、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎综合征、天疱疮、大疱性类天疱疮、急性呼吸窘迫综合征、动脉粥样硬化、心肌梗塞、卒中、创伤、由心血管介入引起的病况、由心脏搭桥手术引起的病况、由动脉移植引起的病况、由血管成形术引起的病况、抗嗜中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)血管炎、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆、重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、肾相关适应症、狼疮性肾炎、膜性肾小球肾炎(MGN)、血液透析并发症、IgA肾病、致密物沉积病/II型膜增生性肾小球肾炎/C3肾小球病、局灶性节段性肾小球硬化、糖尿病相关适应症、眼适应症、年龄相关性黄斑变性(AMD)、自身免疫性葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和Stargardt病。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述组织包括以下一个或多个：肺、心脏、肌肉、小肠、大肠、脾、肝、骨、胃、淋巴结、脂肪、脑、胰腺、睾丸和胸腺。10.一种抑制组织中C5活性的方法，所述方法包括使所述组织与组织穿透性C5抑制剂接触。11.如权利要求10所述的方法，其中所述组织穿透性C5抑制剂包括多肽。12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述组织穿透性C5抑制剂包括齐鲁考普。13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中使所述组织与所述组织穿透性C5抑制剂接触包括将所述组织穿透性C5抑制剂作为制剂的一部分施用于所述组织。14.如权利要求13所述的方法，其中所述制剂通过皮下注射施用。15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述组织穿透性C5抑制剂能够穿透细胞外基质膜。16.如权利要求15所述的方法，其中所述细胞外基质膜包括基底层。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述基底层包含层粘连蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白中的一种或多种。18.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述组织对依库丽单抗不可渗透，或所述组织对依库丽单抗的渗透性低于对齐鲁考普的渗透性。19.如权利要求18所述的方法，其中齐鲁考普的所述组织渗透性比依库丽单抗的所述组织渗透性高约3倍至约5倍。20.如权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述组织包括以下一个或多个：肺、心脏、肌肉、小肠、大肠、脾、肝、骨、胃、淋巴结、脂肪、脑、胰腺、睾丸和胸腺。21.一种治疗补体相关适应症的方法，包括权利要求10至20中任一项所述的方法。22.一种治疗受试者的补体相关适应症的方法，所述方法包括向受试者施用环孢霉素A和齐鲁考普。23.如权利要求22所述的方法，其中将环孢霉素A和齐鲁考普组合施用。24.如权利要求22或23所述的方法，其中环孢霉素A和齐鲁考普以重叠给药方案施用。25.一种治疗受试者的补体相关适应症的方法，所述方法包括向受试者施用新生儿Fc受体(FcRN)抑制剂治疗和齐鲁考普。26.如权利要求25所述的方法，其中将所述FcRN抑制剂治疗和齐鲁考普组合施用。27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述FcRN抑制剂治疗和齐鲁考普以重叠给药方案施用。28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述FcRN抑制剂治疗包括DX
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2504和/或DX
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2507。29.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述FcRN抑制剂治疗包括静脉内免疫球蛋白(IVIG)治疗。30.如权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述补体相关适应症选自以下一个或多个：特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、皮肌炎、多肌炎、类风湿性关节炎、全身性血管炎、格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、多灶性运动神经病、ALS、重症肌无力、IgM抗MAG神经病、多发性硬化、类天疱疮和天疱疮。31.一种包括齐鲁考普的组织穿透性C5抑制剂，用于通过抑制受试者组织内或组织下的C5活性来治疗受...

【专利技术属性】
技术研发人员：马忠，竹楠群，E，
申请(专利权)人：RA制药公司，
类型：发明
国别省市：