具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术以度鲁特韦为先导化合物，利用药物拼接原理，通过click反应，将度鲁特韦结构中的苄基变为1,2,3

【技术实现步骤摘要】
具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学合成
，具体涉及一种具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]度鲁特韦是一种安全高效且具有较高基因屏障和良好药代特性的HIV整合酶抑制剂，是由美国葛兰素史克旗下公司所研发，于2013年由食品药品监督管理局FDA批准上市。度鲁特韦通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤。该药物每日仅服用一次，对于治疗首次感染HIV
‑
1患者，疗效与每日服用两次的雷特格韦的作用相当，并且安全性高，具有强效的抗耐药属性，度鲁特韦作为FDA优先审评药物，预计2020年销售额将达26亿美元。临床前研究结果显示其毒性小，没有基因毒性和致癌毒性，在大于临床剂量27倍时没有出现明显的生育毒性和致畸毒性。临床研究显示度鲁特韦对初次治疗的HIV感染者、当前疗法治疗失败但未使用整合酶抑制药治疗的患者的治疗效果均优于对照药；对抗病毒治疗失败、且对雷特格韦和/或埃替格韦耐药的成人患者也显示出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物，其特征在于，该化合物的结构式如下：2.一种权利要求1所述的具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯；(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯与草酸二甲酯发生环合反应，经氧氮转化后水解，得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯；或者4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后，直接与草酸二甲酯发生环合反应，经氧氮转化后水解，得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯；(2)1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯与间氨基苯乙炔缩合得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺；(3)D(+)α
‑
甲基苄胺与乙酰乙酸乙酯反应得到1R
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁烯酸乙酯；在硼氢化钠和催化剂作用下，1R
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁烯酸乙酯手性催化加氢，得到(1R,2R)
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁酸乙酯甲酸盐；(4)在硼氢化钠和氯化锌作用下或在频那醇硼烷和醋酸镧作用下或在氢化铝锂作用下，(1R,2R)
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁酸乙酯甲酸盐得到(1R,2R)
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁醇；(5)(1R,2R)
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁醇与S
‑
扁桃酸反应，得到R
‑3‑
氨基丁醇
‑
S
‑
扁桃酸盐；或者(1R,2R)
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁醇与乙酸反应，得到R
‑3‑
氨基丁醇
‑
乙酸盐；(6)1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺与R
‑3‑
氨基丁醇
‑
S
‑
扁桃酸盐或R
‑3‑
氨基丁醇
‑
乙酸盐反应，得到(4R,12AS)
‑
3,4,6,8,12,12A
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
B][1,3]恶嗪
‑9‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺；或者1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯在催化剂作用下与3
‑
氨基丁醇反应，得到(4R,12AS)
‑
3,4,6,8,12,12A
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
B][1,3]恶嗪
‑9‑
羧酸；之后再与间氨基苯乙炔经过酰化反应得到(4R,12AS)
‑
3,4,6,8,12,12A
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
B][1,3]恶嗪
‑9‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺；(7)(4R,12AS)
‑
3,4,6,8,12,12A
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
B][1,3]恶嗪
‑9‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺与2
‑
三氟甲基苯基叠氮发生
click反应，得到具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物。3.根据权利要求2所述的具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)如下：在氮气保护、温度15
‑
25℃条件下，将4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯加入四氢呋喃中，滴加N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛，滴加完后，搅拌反应；然后升温至25
‑
35℃，反应结束后浓缩得到(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯；将(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯加入甲醇中，在室温和氮气保护条件下搅拌至完全溶解，加入草酸二甲酯，然后降温至10
‑
12℃，加入金属醇盐，回流；原料反应完全后降温至0℃，调节pH值为5
‑
6，真空浓缩；向浓缩物中加入乙酸乙酯，分出有机相后浓缩；然后加入甲醇和氨基乙醛缩二甲醇，搅拌后降温至5℃，加入无水氢氧化锂反应；反应结束后，保持反应温度0
‑
5℃，调节反应液pH值为1
‑
2，有机相萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯；或步骤(1)如下：在氮气保护、温度15
‑
25℃条件下，将4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯加入四氢呋喃中，滴加N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛，滴加完后，搅拌反应；然后升温至25
‑
35℃，反应结束后浓缩得到(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯；在0℃和氮气保护条件下，将金属盐的甲醇溶液加入1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮中，加入草酸二甲酯，搅拌；再加入(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯，升至室温，加入金属盐的甲醇溶液，加入完毕继续搅拌；再加入氨基乙醛缩二甲醇和二异丙基乙胺，室温反应；然后浓缩反应液，浓缩后加入乙酸乙酯中，调节反应液pH值为中性，分离有机相后，浓缩，加入甲醇中；氮气保护下加入无水氢氧化锂，0
‑
5℃下反应，然后调节反应液pH值为2
‑
3，有机相萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯；或步骤(1)如下：氮气保护和室温条件下，将N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛滴加到4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯中，反应，然后加入无水甲醇，搅拌至完全溶解；加入草酸二甲酯，然后降温至10
‑
12℃，加入金属醇盐，回流；原料反应完全后降温至0℃，调节pH值为5
‑
6，浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯，溶解浓缩物；然后加入甲醇和氨基乙醛缩二甲醇，搅拌后降温至5℃，加入无水氢氧化锂反应；反应结束后，保持反应温度0
‑
5℃下，调节反应液pH值为1
‑
2，有机相萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯；其中，所述的4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1
‑
1.1；所述的(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯、草酸二甲酯、金属盐的摩尔比为1:2
‑
4:2
‑
3；所述的(Z)
‑2‑
((2,2
‑
甲基氨基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧代丁酸甲酯、氨基乙醛缩二甲醇、氢氧化锂的摩尔比为1:1:1
‑
4；所述的金属醇盐为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾。4.根据权利要求2所述的具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)如下：将1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡
啶二甲酸
‑2‑
甲酯、HATU、DIPEA、间氨基苯乙炔和N,N
‑
二甲基甲酰胺，氩气保护下，室温反应；将反应液加入水中，析出固体，抽滤，烘干得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(3
‑
炔基苯氨基)甲酰胺；其中，所述的1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯，HATU、DIPEA、间氨基苯乙炔的摩尔比为1:1:2:2。5.根据权利要求2所述的具有影响肿瘤细胞钙离子通道的三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)如下：将D(+)α
‑
甲基苄胺和乙酰乙酸乙酯加入四氢呋喃中，氮气保护下回流反应，原料反应完全，真空浓缩，得到1R
‑3‑
(1
’‑
甲基苄胺)
‑2‑
丁烯酸乙酯；将硼氢化钠和无水氯化金属盐加入甲基叔丁基醚中，室温搅拌，得到含有甲基叔丁基醚的溶液；将L
‑
脯氨酸和1R

【专利技术属性】
技术研发人员：孙秀伟，刘晓斐，姚小军，王文君，王育伟，
申请(专利权)人：姚小军，
类型：发明
国别省市：