一种含地塞米松的混悬剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：a.将地塞米松加水配制成料液I，将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合，调节pH值，补足剩余的溶剂，即得该混悬剂。本发明专利技术制得的无菌地塞米松混悬料液经高压均质后晶型无明显变化，粒度均匀，无团聚现象，由此本发明专利技术提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂的制备方法。该方法相较于传统的干热灭菌—气流粉碎和湿热灭菌—球磨粉碎，提高了无菌保障，降低了生产过程中的风险以及生产成本。程中的风险以及生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种含地塞米松的混悬剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及地塞米松原料药制备
，特别涉及一种含地塞米松的混悬剂的制备方法。

技术介绍

[0002]地塞米松是临床应用中最为广泛的糖皮质激素之一，具有优良的抗炎作用，常同其他抗生素类(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用，抗菌消炎效果显著。然而，在制备含有地塞米松的混悬剂时，其灭菌方式及其粒度的控制一直是困扰技术人员的难题。
[0003]专利CN1555267A公开了关于地塞米松用于任一眼或耳可接受的剂型中，地塞米松成分的平均粒度(以平均体积为基础计算)应小于10μm以避免刺激或不适。平均力度优选地小于6μm，且最优地小于3μm。
[0004]由于地塞米松在水中不溶解，形成制剂后需要严格控制其粒度，同时又无法采用过滤除菌方法进行除菌，所以目前传统的制备方法主要有气流粉碎—干热灭菌和湿热灭菌—球磨粉碎两种制备方法。
[0005]气流粉碎—干热灭菌：该方法是将地塞米松原料进行超微气流粉碎至目标粒径，再采用干法灭菌的方式进行灭菌处理，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。气流粉碎是通过压缩空气附着物料高速撞击粉碎腔的原理进行粉碎，这种方式处理的粒度通常会随着压力大小有一些波动，并且会存在少量大颗粒，无法完全保证正态分布，常用于固体制剂中。由于物料粉碎存在静电作用，粉碎收率无法保证。并且在干热灭菌后，还需对地塞米松进行无菌称量，以保证产品的无菌，对实际生产人员及其操作要求较高，风险也较大，对最终产品的无菌控制有一定的风险。
[0006]湿热灭菌—球磨粉碎：专利CN1376054A公开了一种含环丙沙星和地塞米松的局部悬浮制剂的方法，该方法首先将地塞米松与水制备成含固体的浆液，进行湿热灭菌，然后将浆液和适量鋯珠置于球磨机中，在50-55rpm下进行无菌球磨，最后通过无菌筛过滤除去鋯珠，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。该制备方法规避了湿热灭菌造成的粒度增大的风险(湿热灭菌过程中，地塞米松在水中的溶解度随温度的升高而增大，升温及灭菌阶段地塞米松大量溶解于水中，而在降温阶段地塞米松则会析出重新结晶，且晶体会成簇状或形成巨大的晶体，此即为湿热灭菌导致的粒度增大的风险)。而在球磨粉碎过程中，球磨粉碎结束后需将球磨所用鋯珠除去，从而需对地塞米松浓溶液进行无菌过筛和转移，该过程容易导致地塞米松残留，使得含量存在一定的风险。另外，球磨机体积较大，但实际可使用空间却极小，对于工业化放大及生产所需的场地、设备及人员方面的成本投资较大，生产难度大且效率不高。
[0007]因此，提供一种灭菌操作后保证地塞米松粒度的混悬剂及其制备工艺，成为了一个亟待解决的问题。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，即无菌—高压均质的方法。采用该方法制得的混悬液晶型无明显变化，粒度均匀可控，且无团聚现象。解决了现有技术在湿热灭菌后地塞米松颗粒团聚导致粒度增大的问题，减少操作难度，降低工业化生产过程中的风险。
[0009]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
[0011]a.将地塞米松加水配制成料液I，将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；
[0012]b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；
[0013]c.将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合，调节pH值，补足剩余的溶剂，即得该混悬剂。
[0014]在本专利技术中，所述高压均质机处理包括：在500bar～3000bar压力下，处理5～25次。
[0015]高压均质机按原理分为穴蚀喷嘴型、碰撞阀体型以及Y形交互型三种类型，在本专利技术中，优选碰撞阀体型高压均质机。其中，高压均质压力控制在500bar～3000bar之间，文中涉及压力为高压均质机压力表的表压；优选压力为800bar～2000bar，最优选为1000bar～1500bar。料液I经高压均质处理后的粒度范围Dv(50)控制在0.1μm～25μm，优选控制Dv(50)控制在0.5μm～10μm，最优选控制为Dv(50)为1μm～5μm。所述的高压均质机，主要由高压均质腔和增压机构构成。高压均质腔的内部具有特别设计的几何形状，在增压机构的作用下，高压溶液快速的通过均质腔，物料会同时受到高速剪切、高频振荡、空穴现象和对流撞击等机械力作用和相应的热效应，由此引发的机械力及化学效应可诱导物料大分子的物理、化学结构性质发生变化，最终达到均质的效果。
[0016]在本专利技术中，所述料液I无菌化处理为在110℃～125℃时湿热灭菌20～50分钟，优选为116℃～121℃时灭菌30～40分钟。
[0017]在本专利技术优选的实施方案中，步骤b中的辅料可选自抗生素、助悬剂、抑菌防腐剂、表面活性剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂中的一种或多种，另外，也可添加实现其它功能的辅料种类，本文对辅料种类不作限制。
[0018]在本专利技术优选的实施方案中，该混悬剂包含0.01％～0.5％(w/v)的地塞米松以及抗生素、表面活性剂、抑菌防腐剂、助悬剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂和pH调节剂中的一种或多种。步骤a中加入的地塞米松原料优选为固体粉末。Dv(50)值代表了50％的颗粒粒度在Dv(50)以下，能够反映出产品中粒度情况。
[0019]在本专利技术中，辅料种类及含量的具体选择为本领域技术人员熟知，例如：所述的抗生素优选含盐酸左氧氟沙星、盐酸莫西沙星、盐酸环丙沙星中的一种或多种；所述的表面活性剂优选含聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或多种；所述的抑菌防腐剂优选含苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1中的一种或多种；所述的助悬剂优选包括羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟乙基纤维素中的一种或多种；所述的渗透压调节剂优选含氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或多种；所述的pH调节剂优选包括盐酸、氢氧化钠、醋酸盐缓冲液中的一种或多种；所述的金属离子络合剂优选包括依地酸、依地酸二钠中的一种或多种；选用的
所述溶剂为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水中的一种或多种，其中优选纯化水、注射用水中的一种或多种。
[0020]在本专利技术优选的实施方案中，按在溶液中的质量百分比计(w/v)，所述混悬剂包含：地塞米松0.1％～1％、抗生素0.1％～0.5％、助悬剂0.05％～0.5％、抑菌防腐剂0.005％～0.02％、表面活性剂0.01％～0.1％、渗透压调节剂0.1％～0.8％、金属离子络合剂0.01％、pH调节剂0.01％～0.15％，溶剂为水，加至100％。
[0021]在本专利技术中，步骤b中所述料液II的无菌化处理方法包括高压蒸汽灭菌以及过滤除菌，其中优选过滤除菌，其为本领域常规技术，具体步骤不再赘述。
[0022]在本专利技术中，步骤c中所述料液I与料液II混合后pH调节目标值为4.0～5.0，具体调节pH步骤为本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：a.将地塞米松加水配制成料液I，将所述料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；c.将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合，调节pH值，补足剩余的溶剂，即得该混悬剂。2.根据权利要求1所述的含地塞米松的混悬剂的制备方法，其特征在于：所述高压均质机处理包括：在500bar～3000bar压力下，循环处理5～25次。3.根据权利要求1或2所述的含地塞米松的混悬剂的制备方法，其特征在于：所述高压均质机处理包括：在800bar～2000bar压力下，循环处理5～25次，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.5μm～10μm之间。4.根据权利要求3所述的含地塞米松的混悬剂的制备方法，其特征在于：所述高压均质机处理包括：在1000bar～1500bar压力下，循环处理5～25次，控制地塞米松粒度为Dv(50)...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋志君，陈幸幸，陆小娟，秦飞，周俊枭，黄美，高传家，俞露，
申请(专利权)人：江苏长泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：