用于制备经取代的咪唑并喹啉的方法技术

本发明专利技术涉及用于合成式(I)的N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备经取代的咪唑并喹啉的方法


[0001]本专利技术涉及用于合成N
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(4
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(4
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氨基
‑2‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑1‑
基)丁基)
‑
N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙酰胺的方法，所述化合物为可用作toll样受体激动剂，特别是作为TLR7的激动剂的咪唑并喹啉衍生物，其促进特定细胞因子的诱导。此外，本专利技术还提供了可用于合成N
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(4
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(4
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氨基
‑2‑
(2
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甲氧基乙基)
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1H
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑1‑
基)丁基)
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N
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(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙酰胺的中间体。

技术介绍

[0002]本公开内容一般性地涉及用于制备Toll样受体7激动剂及其合成中间体的有机合成方法学领域。Toll样受体(Toll
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like receptor，TLR)目前包含13种具有不同特异性的受体的基因家族，其中11种在人中发现，其是细胞病原体模式识别系统的一部分，该系统已进化为防御多种感染(细菌、病毒、真菌)。TLR的激活导致细胞因子响应，例如释放干扰素以及激活特定的免疫细胞。组织中选定的TLR的功能表达差异很大。部分受体位于细胞表面，例如在例如上皮细胞上的TLR4(受大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，或者位于特定免疫细胞的内体膜上的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。后者都被核酸激活，但是识别不同类型的核酸。例如，TLR9被包含CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和TLR8被单链RNA激活，而TLR3被双链RNA激活。
[0003]已经鉴定出一些小分子(some small
‑
molecule，SMOL)TLR7或TLR8激动剂。这些激动剂可分为嘌呤样分子，例如7
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硫代
‑8‑
氧鸟嘌呤(7
‑
thia
‑8‑
oxoguanosine，TOG，艾沙托立宾(isatoribine))或基于咪唑并喹啉的化合物(如咪喹莫特(imiquimod))。咪喹莫特是迄今为止唯一批准的确定TLR7激动剂，以5％乳膏销售其产生约80％的浅表基底细胞癌(全球最常见的癌症)的5年清除率。咪喹莫特激活TLR7。TLR7的功能性表达似乎仅限于特定的免疫细胞，即在人中，已知类浆细胞样树突状细胞、B细胞以及可能的嗜酸性粒细胞被TLR7激动剂激活。
[0004]几年来，全世界一直在努力开发利用TLR7、TLR8或TLR9激动剂诱导的强大免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫治疗经历了很长的失败历史。但是，近年来，有关癌症免疫监视和免疫细胞亚群功能的知识得到了极大的改善。TLR7、TLR8或TLR9激动剂正处于临床开发，以用于癌症的单一治疗或组合治疗或作为疫苗佐剂。
[0005]用于癌症免疫治疗的TLR激动剂方法不同于使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗接种的早期工作。TLR激动剂介导的免疫激活是通过特定的免疫细胞(主要是树突状细胞和B细胞，其次是其他细胞)的多效性的，其产生先天性和适应性免疫应答。而且，不是诱导仅一种干扰素，而是许多不同的同工型一起，并且不仅是I型(α、β)，而且还(间接地)诱导II型(γ)干扰素。至少对于局部施用，提供了出色的概念证明。这表明抗原是由肿瘤释放的，并且免疫治疗原则上可用于癌症适应证，甚至在单一治疗方法中也是如此。但是，对于全身施用途径，TLR7激动剂的临床概念证明尚待定。对于晚期癌症和全身施用(特别是皮下或静脉内施用途径)，显然这样的TLR激动剂与其他治疗性干预措施组合可提供更强
的，即协同的效力。
[0006]在癌症的早期阶段，情况可能会有所不同。肿瘤转移是患者中肿瘤发展的严重方面，主要是因为在已经发生转移时已太晚检测到肿瘤。已建立的肿瘤治疗主要包括具有较窄治疗窗口的细胞毒性药物。因此，对于仍可能抑制转移扩散的早期肿瘤阶段的治疗，对具有良好耐受性和安全性的新治疗的需求很高。
[0007]免疫系统的激活，并且特别是toll样受体(TLR)信号转导的激活提供了新的有前途的方法。在鼠Renca肺转移模型中测试了TLR9激动剂CpG
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ODN(如H2006或H1826)和TLR7激动剂(如鸟苷衍生物艾沙托立宾或咪喹莫德衍生物)。所有经测试的分子以良好的耐受性几乎完全抑制了肺转移的出现。这为用于抑制癌症转移的这样的分子的临床开发提供了令人信服的理由，并指出了这样的药物的全身施用的可能性。然而，如果与核酸类型TLR9激动剂相比，SMOL类型TLR7激动剂具有建立的和成本有效的合成的优势，并且非常适合局部施用以及全身施用。
[0008]US
‑
B
‑
6,573,273描述了含有脲、硫脲、酰脲、磺酰脲或氨基甲酸酯官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。
[0009]US
‑
B
‑
6,677,349描述了在1
‑
位含有磺酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。
[0010]US
‑
A
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2003/0144283和WO
‑
A
‑
00/76505描述了在1
‑
位含有酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物。据说所述化合物可用作免疫调节剂。
[0011]WO
‑
A
‑
2005/051324描述了在1
‑
位被肟或特殊的N
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氧化物官能团取代的咪唑并喹啉、吡啶和萘啶环体系。据说所述化合物可用作免疫调节剂。
[0012]WO
‑
A
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2009/118296描述了咪唑并喹啉化合物。所述化合物被描述为toll样受体激动剂/TLR7激活剂。
[0013]N
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(4
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(4
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氨基
‑2‑
(2
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甲氧基乙基)
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1H
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑1‑
基)丁基)
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N
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(四氢
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2H
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吡喃
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基)乙酰胺及其制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于合成式(I)化合物或其溶剂合物或盐的方法：所述方法包括以下步骤：a)提供式(3)化合物或其溶剂合物或盐，其中R1和R2各自独立地选自
‑
H和胺基保护基团，并且R1和R2中的至少一个是胺基保护基团：b)使所述式(3)化合物或其溶剂合物或盐与一种或更多种试剂反应以除去R1和R2位的胺基保护基团以得到式(4)化合物或其溶剂合物或盐：c)使所述式(4)化合物或其溶剂合物或盐与用于引入(i)四氢吡喃基和(ii)乙酰基的一种或更多种试剂反应以得到式(5)化合物或其溶剂合物或盐：以及d)使所述式(5)化合物或其溶剂合物或盐进行氧化胺化反应以得到所述式(I)化合物或其溶剂合物或盐。2.权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：(i)在步骤c)之前沉淀所述式(4)化合物
或其溶剂合物或盐；(ii)在步骤d)之前沉淀所述式(5)化合物或其溶剂合物或盐；和/或(iii)在步骤d)之后沉淀所述式(I)化合物或其溶剂合物或盐。3.权利要求1或2所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自
‑
H、叔丁氧基羰基(Boc)、9
‑
芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)、甲苯磺酸酯(Ts)、苄基(Bn)、烯丙氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和单甲氧基三苯甲基(MMT)。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)包括使式(1)化合物或其溶剂合物或盐与HOOC(CH2)2OCH3(式(2))或其衍生物反应以得到式(3)化合物或其溶剂合物或盐：5.权利要求4所述的方法，其中所述式(2)衍生物选自羧酸卤化物、原酸酯和1,1
‑
二烷氧基烷基链烷酸酯。6.权利要求4或5所述的方法，其中所述式(2)衍生物是原酸酯，优选具有式(R
10
O)3C(CH2)2OCH3的原酸酯，其中每个R
10
独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。7.权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的反应(i)在溶剂中进行，例如芳香族溶剂中；(ii)在存在酸的情况下进行；(iii)在合适的温度下进行，例如0℃至120℃下，例如存在溶剂时在其回流温度下；和/或(iv)持续足够的时间量，例如30分钟至10小时。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤b)(i)在溶剂中进行，例如芳香族溶剂，例如在步骤a)中使用的所述溶剂；(ii)在合适的温度下进行，例如0℃至40℃下；和/或(iii)持续足够的时间量，例如30分钟至5小时来进行。9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自
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H和叔丁氧基羰基(Boc)，并且在步骤b)中所述用于除去胺基保护基团的一种或更多种试剂选自三氟乙酸(TFA)、HCl、CH3SO3H和(H3C)3SiCl(TMSCl)。10.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：