一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂、组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂、组合物及应用。肿瘤耐药是目前临床化疗失败的主要原因，为了实现耐药肿瘤逆转效果，本发明专利技术提供了一种用于耐药肿瘤的纳米制剂及所述纳米制剂的制备方法。其中，所述纳米制剂为紫杉醇、白藜芦醇的药物组合，通过pH敏感脂质材料、靶向材料构建一种仿生结构纳米制剂。经验证，所述纳米制剂具有良好的包载效果及理化性质，体外释放表现出良好的pH响应性。经动物实验验证，所述纳米制剂能够有效抑制肿瘤发展过程，应用于动物体安全性更高，有望应用于临床治疗，克服化药治疗的不足。克服化药治疗的不足。克服化药治疗的不足。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂、组合物及应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物
，具体涉及一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂及制备方法、包含所述纳米制剂的组合物，以及所述纳米制剂、组合物在制备抗肿瘤产品中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]癌症已经成为严重威胁人类健康的主要病症之一，我国肿瘤引起的死亡率较高，且发病率呈上升趋势。肿瘤多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是临床上肿瘤化学治疗的主要障碍，也是化疗失败的主要原因之一。因此，寻找安全有效的MDR逆转策略已成为目前亟待解决的问题。
[0004]紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是从红豆杉属植物紫杉的树皮中提取开发得到的天然抗癌药物，分子式为C
47
H
51
NO
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，分子量853.92。抗癌机制独特，能够促进微管蛋白聚合，进而抑制微管蛋白解聚，致使快速分裂的肿瘤细胞终止于有丝分裂阶段而死亡，具有良好的抗肿瘤活性。紫杉醇作为广谱抗肿瘤药物，目前临床上主要被应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等的治疗。但在临床应用中极易导致肿瘤产生耐药性(MDR)，进而导致紫杉醇的临床应用价值大大降低。
[0005]白藜芦醇(Resveratrol,Rev)化学名称为3,4
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三羟基苯二烯，是一种广泛存在于葡萄和多种传统中药(如决明、虎杖等)中的多酚类活性单体。研究结果表明来自于天然植物的白藜芦醇具有显著的逆转多药耐药的作用：(1)抑制膜转运蛋白介导的药物外排作用；(2)诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、上皮癌、黑色素瘤、胶质细胞瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌细胞等；(3)抑制转录因子调控蛋白NF
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κB(nuclear factor kappaB)的活性。白藜芦醇作为一种天然植物药物成分，其对肿瘤多药耐药细胞的抑制作用已得到肯定，并且最近体外研究结果发现白藜芦醇能有效抑制肿瘤，在癌症发生的起始、增进、扩展三个主要阶段，都能够起到抑制作用，因此通过联合应用中药成分紫杉醇及白藜芦醇提高化疗药物的疗效同时达到逆转肿瘤多药耐药效果。

技术实现思路

[0006]紫杉醇作为一种治疗效果理想的抗肿瘤药物，美中不足在于该药物的副反应较为严重。为了提高紫杉醇水溶性、降低毒副作用，改善已经造成的耐药情形，本专利技术目的在于构建一种药物递送系统，有效传递逆转耐药活性成分紫杉醇和白藜芦醇至肿瘤部位。
[0007]为了实现上述技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术主要技术贡献在于提供了一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，所述纳米制剂由药物、脂质材料及靶向材料构成；其中，药物与脂质材料构成载药脂质核心，所述载药
脂质核心和靶向材料构成仿生糖
‑
脂或仿生脂
‑
蛋白结构；
[0009]所述药物为紫杉醇及白藜芦醇；
[0010]所述脂质材料为pH敏感材料，其原料至少包括二油酰磷脂酰乙醇胺；
[0011]所述靶向材料选自蛋白、蛋白偶联物、多肽或糖。
[0012]本专利技术设计得到一种能够实现耐药肿瘤逆转效果的治疗药物，抗肿瘤中药活性成分紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但在临床应用中极易产生多药耐药性，并且紫杉醇的副作用明显，包括胃肠不适、关节疼痛及骨髓抑制等，化疗后患者的身体状况消耗较为严重，通常会出现明显的消瘦。白藜芦醇是来自于天然药物的一种多酚类活性单体，经证实具有显著的逆转多药耐药的作用，因此通过联合应用中药成分紫杉醇及白藜芦醇可以提高化疗药物的疗效同时达到逆转效果。
[0013]经研究证实，肿瘤组织微环境的pH大约在6.5，与正常机体组织存在差异，并且肿瘤细胞表面的糖蛋白分布更加密集。基于上述结论，本专利技术设计通过纳米制剂外壳实现核心药物的靶向递送，载药脂质核心和靶向材料构成仿生糖
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脂或仿生脂
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蛋白结构，所述药物活性成分为紫杉醇和白藜芦醇。具体通过构建pH敏感型的载药脂质核心以及构建一种仿生结构提高所述药物递送系统靶向肿瘤细胞的效果。其中，所述的pH敏感脂质外壳材料在酸性内涵体或溶酶体环境下，随着pH不断下降而发生结构变化，最终导致处于不稳定结构的磷脂膜驱使载体脂质膜与相邻脂质膜的互动从而形成新的稳定结构，这种结构的变化最终表现为脂质膜的破裂或与其他脂质膜的融合，从而将包封的药物有效递送至胞浆，发挥药效，杀死耐药肿瘤细胞。
[0014]本专利技术上述纳米制剂用于紫杉醇和白藜芦醇的多药耐药肿瘤靶向及肿瘤细胞内的有效递送，杀死多药耐药肿瘤细胞，发挥抗多药耐药肿瘤作用。其次，本专利技术还提供一种仿生结构制备方法，目前脂蛋白结构及糖脂结构纳米载体的制备往往加入阳离子材料，而阳离子材料的加入会对细胞具有毒性，使纳米载体安全性降低，同时会使制剂药物包封率下降，本专利技术通过仿生糖
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脂结构、脂
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蛋白结构仿生制备方法制备，去掉传统阳离子材料的加入，提高制剂安全性及包封率。
[0015]以上一个或多个技术方案的有益效果是：
[0016]1、本专利技术设计的药物递送系统采用pH敏感及仿生结构双重靶向作用，提供药物递送效率，所述递送系统的制备简便易行，可方便的在工业进行扩大化生产。
[0017]2、本专利技术经研究发现，采用二油酰磷脂酰乙醇胺及胆固醇半琥珀酸酯作为脂质原料进行制备的纳米脂质结构对紫杉醇及白藜芦醇具有非常好的包封效果，显著超过其他脂质材料对上述药物组合的包封效率。本专利技术中纳米制剂的包封率可以达到93％以上，这对于节约工业生产成本具有重要的意义。
[0018]3、针对紫杉醇副反应较为严重的技术问题，本专利技术研究发现，上述脂质材料包封后能够显著改善纳米制剂的生物相容性，在动物模型实验中，本专利技术中所述纳米制剂包封紫杉醇及白藜芦醇相比其他紫杉醇及白藜芦醇的脂质体制剂具有更好的生物相容性，小鼠服药后精神状态更好，生活质量更高。
[0019]4、经验证，本专利技术提供的纳米制剂具有良好的血浆稳定性，表明所述纳米制剂进入机体后的有望实现长期稳定的释放效果。
附图说明
[0020]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0021]图1为本专利技术实施例1中所述纳米制剂的紫杉醇累积释放曲线；
[0022]图2为本专利技术实施例1中所述纳米制剂的白藜芦醇累积释放曲线；
[0023]图3为本专利技术实施例1中所述纳米制剂给药后荷瘤裸鼠的体重变化曲线图；
[0024]图4为本专利技术实施例1中所述纳米制剂给药后荷瘤裸鼠的肿瘤体积变化曲线图。
具体实施方式
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂由药物、脂质材料及靶向材料构成；其中，药物与脂质材料构成载药脂质核心，所述载药脂质核心和靶向材料构成仿生糖
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脂或仿生脂
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蛋白结构；所述药物为紫杉醇及白藜芦醇；所述脂质材料为pH敏感材料，其原料至少包括二油酰磷脂酰乙醇胺；所述靶向材料选自蛋白、蛋白偶联物、多肽或糖。2.如权利要求1所述治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，其特征在于，所述脂质材料的原料包括二油酰磷脂酰乙醇胺，还包括油酸、胆固醇或胆固醇衍生物中的一种或几种；优选的，所述胆固醇衍生物为胆固醇半琥珀酸酯；进一步的，所述脂质材料由二油酰磷脂酰乙醇胺和油酸组成；进一步的，所述脂质材料由二油酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇的衍生物胆固醇半琥珀酸酯组成。3.如权利要求1所述治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，其特征在于，所述靶向材料中，所述蛋白为包括但不限于细胞因子、转铁蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白或白蛋白偶联物；优选的，所述蛋白偶联包括叶酸偶联白蛋白或甘草次酸偶联白蛋白；优选的，所述多糖为甘露糖或透明质酸；进一步的，所述靶向材料为细胞因子，具体的，为表皮生长因子。4.如权利要求1所述治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂，其特征在于，所述紫杉醇和白藜芦醇的质量比为0.5
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10:1；或，所述靶向材料与载药脂质核心的重量比为0.02
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0.1：1；或，所述药物与载药脂质核心的重量比为0.02
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0.2:1。5.权利要求1
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4任一项所述治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将药物分散于脂质材料中得到载药脂质核心溶液，向载药脂质核心溶液中加入靶向材料进行孵育得到仿生糖
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脂或仿生脂
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蛋白结构纳米制剂。6.权利要求5所述治疗多药耐药肿瘤的纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：将紫杉醇、白藜芦醇与脂质材料加入有机溶剂溶解，蒸除有机溶剂后形成含药薄膜，向...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈聪慧，
申请(专利权)人：临沂大学，
类型：发明
国别省市：