5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种5R

【技术实现步骤摘要】
5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，特别是涉及一种5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦（Avibactam）属于二氮杂双环辛酮化合物，结构式如下：阿维巴坦是目前最具潜力的β
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内酰胺酶抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性，但其能抑制A类（包括ESBL型β
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内酰胺酶、KPC型β
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内酰胺酶）和C类的β
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内酰胺酶。阿维巴坦具有长效和与酶可逆性共价结合的特定，并且不会诱导β
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内酰胺酶产生，其作用机制为：β
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内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，获得酶
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抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合的速率，致使β
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内酰胺基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而阿维巴坦具有长效的抑酶作用。
[0003]当阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β
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内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β
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内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是，阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外，体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β
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内酰胺酶(MBLs)，但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性。
[0004]阿维巴坦主要通过化学合成获得，其中，合成阿维巴坦的关键中间体为5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯，5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯主要是通过对5
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苄氧亚胺基哌啶
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甲酸酯进行还原得到的，传统采用的还原剂包括NaBH4、NaBH(OAc)3和NaBH3CN，而这些还原剂的使用，使在对5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯的制备上具有一定的局限性：（1）产物的非对映选择性不高，增加后续化学拆分的步骤和成本；（2）制备过程中需要使用大量的浓硫酸，对设备的要求高；（3）需要对大量废酸进行后处理，从而产生大量的废水；（4）使用的还原剂硼试剂在经淬灭后处理破坏后，不能重复利用，从而造成资源浪费和环境污染；（5）综合成本较高。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供了一种5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法，其制备得到的产物的非对映选择性较好，收率较高，并且综合成本较低，绿色环保，适合产业化。
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现。
[0007]一种5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、低沸点有机酸和还原剂混合，进行还原反应；其中，所述还原剂为R1R2R3SiH；R1、R2与R3分别独立地选自：具有1至20个C原子的直链烷基、具有3至20个C原子的支链或环状的烷基、具有6至20个碳原子的芳香基团；化合物A的结构如式（1）所示：式（1）；所述5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的结构如式（2）所示：式（2）；R4选自具有1至10个C原子的直链烷基、具有3至10个C原子的支链或环状的烷基、具有6至20个碳原子的芳香基团、具有5至20个碳原子的杂芳香基团。
[0008]在其中一个实施例中，R1、R2与R3分别独立地选自：具有1至5个C原子的直链烷基、具有3至5个C原子的支链或环状的烷基、具有6至10个碳原子的芳香基团。
[0009]在其中一个实施例中，R1、R2与R3分别独立地选自：甲基、乙基或苯基。
[0010]在其中一个实施例中，所述还原剂选自三乙基硅烷与二甲基苯基硅烷中的至少一种。
[0011]在其中一个实施例中，所述低沸点有机酸为三氟乙酸。
[0012]在其中一个实施例中，化合物A与所述还原剂的摩尔比为1:(0.8~1.2)。
[0013]在其中一个实施例中，化合物A与所述还原剂的摩尔比为1:1.1。
[0014]在其中一个实施例中，化合物A与所述低沸点有机酸的摩尔体积比为1mol:(0.8L~1.2L)。
[0015]在其中一个实施例中，还原反应的温度为
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10摄氏度~10摄氏度；还原反应的时间为2小时~12小时。
[0016]在其中一个实施例中，还原反应结束后，还包括如下步骤：减压蒸馏。
[0017]与现有技术相比较，本专利技术的5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯的制备方法具有如下有益效果：本专利技术所述的5R
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甲酸酯的制备方法采用三烷基硅烷作为还原剂，还原反应获得的产物的非对映选择性较好，收率较高，能够减少后续化学拆分的成本。制备过程中不涉及浓硫酸的使用，降低对设备的要求，也避免了后续对废酸的处理，降低成本。此外，本专利技术所述的5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯的制备方法不需要对还原剂进行猝灭后处理，从而不会产生废水，绿色环保，环境友好，有利于产业化。
[0018]进一步地，本专利技术筛选的还原剂廉价易得，制备工艺易于操作，安全性高，易于产
业化。
具体实施方式
[0019]为了便于理解本专利技术，下面将参照相关实施例对本专利技术进行更全面的描述。实施例中给出了本专利技术的较佳实施方式。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0020]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0021]在本专利技术中，“环原子数”表示原子键合成环状而得到的结构化合物（例如，单环化合物、稠环化合物、交联化合物、碳环化合物、杂环化合物）的构成该环自身的原子之中的原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物A、低沸点有机酸和还原剂混合，进行还原反应；其中，所述还原剂为R1R2R3SiH；R1、R2与R3分别独立地选自：具有1至20个C原子的直链烷基、具有3至20个C原子的支链或环状的烷基、具有6至20个碳原子的芳香基团；化合物A的结构如式（1）所示：式（1）；所述5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的结构如式（2）所示：式（2）；R4选自具有1至10个C原子的直链烷基、具有3至10个C原子的支链或环状的烷基、具有6至20个碳原子的芳香基团、具有5至20个碳原子的杂芳香基团。2.根据权利要求1所述的5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法，其特征在于，R1、R2与R3分别独立地选自：具有1至5个C原子的直链烷基、具有3至5个C原子的支链或环状的烷基、具有6至10个碳原子的芳香基团。3.根据权利要求2所述的5R
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苄氧氨基哌啶
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2S
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甲酸酯的制备方法，其特征在于，R1、R2与R3分别独立地选自：甲基、乙基或苯基。4.根据权利要求3所述的5R
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苄氧氨基哌啶
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甲酸酯的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自三乙基硅烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢彪，黄建湛，徐亮，蔡祥，陈昌龙，徐剑，黄志豪，
申请(专利权)人：佛山奕安赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：