Ferrostatin-1在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Ferrostatin

【技术实现步骤摘要】
Ferrostatin
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1在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地说，涉及Ferrostatin
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1在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用。

技术介绍

[0002]人工关节置换术是治疗晚期骨性关节炎的重要手段之一，取得了不错的近远期疗效，但人工关节置换术后假体周围骨溶解仍是困扰临床医生的一大难题。在长期使用人工关节假体的过程当中会产生磨损颗粒(如钛，聚乙烯，陶瓷等)，这些磨损颗粒会聚集在骨骼与假体之间的界膜上，刺激假体周围组织发生各种炎症反应，进而导致破骨增强而成骨减弱，致使骨吸收与骨生成失衡，不可避免地发生人工关节无菌性松动。随之而来的翻修手术更加复杂并且昂贵，大大加重社会负担。因此，针对人工关节置换术后假体周围骨溶解所导致的人工关节无菌性松动研发具体有效的治疗方法是当下亟需解决的重要难题。
[0003]铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系(谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4
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GPX4)的表达量的降低。铁死亡主要特征：(1)细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。(2)细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
[0004]铁死亡主要发生机制：(1)基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在细胞内是唯一一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc
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体系(负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内)、谷氨酸
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半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s
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转移酶、ND脱氢酶、半胱氨酸消耗等等。(2)GPX4失活：如(1)所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG
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CoA还原酶。(3)铁离子输入与铁离子还原：向细胞中输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在，二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。
[0005]胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc
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)是由轻链亚基(SLC7A11)和重链亚基(SLC3A2)以二硫键连接而成的异二聚体，是细胞重要的抗氧化系统，它可以按1:1的比例摄取胱氨酸和排出谷氨酸。进入细胞内的胱氨酸被还原成半胱氨酸，参与谷胱甘肽(GSH)的合成。在GPX4的催化作用下，GSH可将有毒性的脂质过氧化物还原为无毒性的脂肪醇，故而GSH在细胞抗氧化防御中起着重要作用。此过程中以GSH为还原剂，GPX4为关键酶，介导脂质过氧化物的还原反应，负性调控铁死亡。然而，GSH合成过程的效率受到底物半胱氨酸浓度的限制，故System Xc
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是一关键调控因素。GPX4作为还原毒性过氧化物的关键酶，是另一关键调控因素，通过其酶活性可防止脂质过氧化物的毒性，并保持膜脂双层的稳态。当细胞受到
一定刺激，GPX4活性下降，从而导致GSH合成减少，毒性过氧化物的积聚、蛋白质和细胞膜损伤，随后细胞铁死亡。本研究立足于探明关节假体对假体周围骨组织中成骨细胞状态的影响，并给出相应干预措施，以填补该领域的空白。
[0006]Ferrostatin
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1(Ferr
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1)是一种选择性铁死亡抑制剂，其通过还原机制防止膜脂质损伤，抑制细胞内活性氧的产生，维持细胞内环境稳定，从而抑制细胞死亡。公开号为CN110755420A的专利技术专利公开了铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1在治疗骨髓型急性放射病和放疗诱导血细胞降低症具有良好的效果，但其在关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解中的作用机制尚不明确，因而本研究有望拓展Ferrostatin
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1新的临床应用。
[0007]中国专利文献CN110755420A公开了铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1及其衍生物在制备药物中的应用，提供了Ferrostatin
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1及其衍生物在制备治疗骨髓型急性放射病和放疗诱导血细胞降低症药物中的应用的新用途。中国专利文献CN112870361A公开了铁死亡抑制剂在制备预防或治疗铁过载导致的骨质疏松或骨丢失的药物中的应用，首次发现并证实了铁过载抑制成骨分化的细胞机制主要是铁死亡、而非目前研究者发现的凋亡或者其他死亡方式，发现了铁死亡降低Wnt信号抑制成骨分化的分子机制，并提供了四种通过降低铁死亡或者激活Wnt信号来高效低风险的治疗、预防或者降低铁过载导致骨质疏松或骨丢失的方案。但是关于本专利技术Ferrostatin
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1在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用目前还未见报道。Ferrostatin
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1的结构式如下：
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供Ferroatstin
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1在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0011]第一方面，提供了铁死亡抑制剂在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用。
[0012]在本专利技术的另一方面，提供了铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞胱氨酸/谷氨酸反向转运能力药物中的应用。
[0013]在本专利技术的另一方面，提供了铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒诱导谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)清除能力药物中的应用。
[0014]在本专利技术的另一方面，提供了铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒刺激成骨细胞内谷胱甘肽药物中的应用。
[0015]在本专利技术的另一方面，提供了铁死亡抑制剂在制备抑制关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞过氧化物的药物中的应用。
[0016]优选地，所述的过氧化物为活性氧簇ROS。
[0017]如上任一所述的铁死亡抑制剂为Ferrostatin
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1。
[0018]在本专利技术的另一方面，提供一种抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
[0019]在本专利技术的另一方面，提供一种改善关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞胱氨酸/谷氨酸反向转运能力的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以铁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.铁死亡抑制剂在制备抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解药物中的应用。2.铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞胱氨酸/谷氨酸反向转运能力药物中的应用。3.铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒诱导谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)清除能力药物中的应用。4.铁死亡抑制剂在制备改善关节假体磨损颗粒刺激成骨细胞内谷胱甘肽药物中的应用。5.铁死亡抑制剂在制备抑制关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞过氧化物的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的过氧化物为活性氧ROS。7.根据权利要求1
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5任一所述的应用，其特征在于，所述铁死亡抑制剂是Ferrostatin
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1。8.一种抗关节假体磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。9.一种改善关节假体磨损颗粒诱导成骨细胞胱氨酸/谷氨酸反向转运能力的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以铁死亡抑制剂Ferrostatin
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1为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。10.一种改善关节假体磨损颗粒诱导谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)清除能力的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以铁死亡抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐以明，马金忠，桑伟林，朱力波，王聪，陆海明，薛松，钟毅鸣，毛信杰，陈宏杰，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：