一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯

【技术实现步骤摘要】
一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及格拉斯吉布关键中间体制备方法
，具体涉及一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。格拉斯吉布(其英文名称为glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效。现有技术中用于制备格拉斯吉布的关键中间体为结构式3a所示化合物，结构式3a如下：
[0003][0004]现有技术中该关键中间体的制备方法如图1所示，制备得到结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物后，再通过柱层析得到纯化后的关键中间体；但该方法中氨气浓度过低时开环反应无法进行，氨气浓度过高时又容易有副产物酰胺产生。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是克服上述不足，提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案，一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯
‑
阿尔德反应，得到中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物；
[0008]S2、将中间产物加入至甲醇中，混合均匀后，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，TLC检测原料反应完全后，降温至0～5℃，采用中和试剂调节pH至6～7，浓缩甲醇，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，即得粗品；其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物；
[0009]S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化，即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中，所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物；
[0010]其中，结构式1为：
[0011]结构式2a为：
[0012]结构式2b为：
[0013]结构式3a为：
[0014]结构式3b为：
[0015]优选地，所述步骤S1中的有机溶剂为乙腈。
[0016]优选地，所述步骤S2中，开环反应温度为
‑
5～10℃。
[0017]开环反应温度超过10℃时，中间产物会有部分发生水解，开环反应温度超过20℃时，会有一半中间层产物发生水解。
[0018]优选地，所述步骤S2中，甲醇钠与中间产物的摩尔比为0.4～0.5：1。
[0019]优选地，所述步骤S2中，中和试剂为1mol/L盐酸。
[0020]优选地，所述步骤S2中，通过乙酸乙酯萃取2次。
[0021]优选地，所述步骤S2中，通过水洗涤1次后再通过饱和食盐水洗涤1次。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。
附图说明
[0023]图1为现有技术中格拉斯吉布关键中间体的制备方法的原理图；
[0024]图2为本专利技术中格拉斯吉布关键中间体的制备方法的原理图。
具体实施方式
[0025]为了使专利技术实现的技术手段、为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0026]实施例1
[0027]本实施例提供了一种结构式1所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0028]取100L反应釜，洗涤干净，并烘干，取4.5kg结构式4所示化合物溶于乙腈(35L)，加入6.64kg碳酸钾，搅拌30分钟后，加入5.0kg 4
‑
溴丁烯，加热至回流，回流约6小时(以TLC为准)，过滤，滤液浓缩得到6.5kg结构式1所示化合物。
[0029]其中，结构式4为：
[0030]其中，结构式1为：；
[0031]具体反应式如下：
[0032][0033]实施例2
[0034]本实施例提供了一种中间产物的制备方法，包括以下步骤：
[0035]将661.7g丙烯酸加入至清洗干净且烘干后的反应釜中，加入7.2L乙腈，4A分子筛(360g),氮气保护下搅拌30分钟后，滴加结构式1所示化合物1.2kg,滴加过程中有放热现象，控制温度在40℃以下，约1小时滴加完毕，滴加完毕后，室温搅拌18小时，过滤，滤饼用500ml乙腈清洗，滤液和洗液合并浓缩干，得到1.146kg中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物。
[0036]其中，结构式1为：
[0037]结构式2a为：
[0038]结构式2b为：
[0039]实施例3
[0040]本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向5L的反应釜中依次加入1L甲醇、中间产物(250g，1.08mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进
行开环反应，开环反应温度在
‑
5～10℃之间，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入28.0g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(500ml
×
2)，水洗一次(1L)，饱和食盐水洗涤(1L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到1.2kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(300g)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物40g，洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比，收集到结构式为3(a)化合物36g，即为所述格拉斯吉布关键中间体。
[0041]其中，本实施例中的中间产物为实施例2中所制得的中间产物。
[0042]实施例4
[0043]本实施例提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：向100L的反应釜中依次加入28L甲醇、中间产物(5.646g，24.4mol)，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，开环反应温度在
‑
5～10℃之间，TLC检测原料反应完全，反应过程中总共加入566g甲醇钠，然后降温至0℃，滴加1mol/L盐酸调节pH至6～7，控制温度在5℃以下，浓缩甲醇，加入乙酸乙酯萃取两次(8L
×
2)，水洗一次(10L)，饱和食盐水洗涤(10L)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到2.8kg粗品(其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物)，拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变化为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比，收集到结构式为3(b)化合物1.1kg，洗脱液梯度变化为石本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯
‑
阿尔德反应，得到中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物；S2、将中间产物加入至甲醇中，混合均匀后，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，TLC检测原料反应完全后，降温至0～5℃，采用中和试剂调节pH至6～7，浓缩甲醇，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，即得粗品；其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物；S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化，即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中，所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物；其中，结构式1为：结构式2a为：结构式2b为：结构式3a为：结构式3b为：2...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏青青，
申请(专利权)人：苏州莱安医药化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：