【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种艾伏尼布及其中间体的合成方法。
技术介绍
1、急性髓细胞白血病(aml)是成人中最常见的急性白血病，r/r aml的愈后较差，五年生存率约为27％。对于6-10％的am l患者，idh1酶突变会阻断正常的血液干细胞分化，从而导致急性白血病的发生。
2、2018年7月20日，癌症生物制药公司agios pharmaceuticals宣布，其抗癌药物ivosidenib(商品名tibsovo(艾伏尼布))获得美国fda的批准，用于存在易感异柠檬酸脱氢酶-1(idh1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(r/r aml)成人患者。tibsovo是一种针对idh1酶的口服靶向抑制剂，也是首个且唯一一个获得fda批准治疗idh1突变r/r aml的药物。
3、艾伏尼布是一种革命性的靶向药物，已获美国fda批准三个适应症：
4、用于单药治疗携带idh1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者；
5、与阿扎胞苷联合用于新诊断的具有易感idh1突变的急性髓性白血病，该突变是通过fda批准的测试在75岁或以上的成年人中检测到的，或者有合并症排除使用强化诱导化疗的患者；
6、用于既往接受过治疗的携带经fda获批检测法检出的idh1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。
7、目前，艾伏尼布的合成路线如下：
8、
9、在该路线中，采用r-(-)-邻氯扁桃酸与3,3-二氟环丁基胺反应得到化合物(2r)-2-(2-氯苯基)-n
10、因此，有必要开发出其他更优的合成方法来生产艾伏尼布及其中间体。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种艾伏尼布及其中间体的合成方法，该方法在制备中间体时反应条件更为温和，后处理简单方便，生产效率高，还能有效控制s型异构体生成，为工业化生产提供了极大的便利。
2、为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术通过以下技术方案实现：
3、本专利技术一方面提供了一种艾伏尼布中间体的合成方法，以式ⅰ所示的化合物为原料在碱存在的条件下，于溶剂中，与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种反应，得到式ⅱ所示的中间体化合物；
4、合成路线如下：
5、
6、其中，式ⅱ中，r为三氟甲基磺酸基、苯磺酸基、对叔丁基苯磺酸基中的一种。
7、进一步的，式ⅰ所示的化合物与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种的投料摩尔比为1：(1.5-1.8)；所述碱与式ⅰ所示的化合物的投料摩尔比为3：1。
8、进一步的，所述碱为三乙胺。
9、进一步的，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
10、进一步的，在以上合成方法中，所述反应是在室温下进行，反应时间为16-20小时。
11、本专利技术另一方面提供了一种艾伏尼布的合成方法，包括如下步骤
12、(1)以式ⅰ所示的化合物为原料在碱存在的条件下，于溶剂中，与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种反应，得到式ⅱ所示的中间体化合物；
13、(2)将式ⅱ所示的中间体化合物与式ⅲ所示的化合物在碳酸铯存在下反应，制得式ⅳ所示的艾伏尼布；
14、合成路线如下：
15、
16、其中，式ⅱ中，r为三氟甲基磺酸基、苯磺酸基、对叔丁基苯磺酸基中的一种。
17、进一步的，式ⅱ所示的中间体化合物与式ⅲ所示的化合物的投料摩尔比为(1.3-1.5)：1。
18、进一步的，式ⅱ所示的中间体化合物与碳酸铯的投料摩尔比为1：(1.5-1.6)。
19、进一步的，在上述方法中，向式ⅱ所示的中间体化合物中加入式ⅲ所示的化合物后加热至回流反应，反应时间为14-18小时。
20、进一步的，式ⅱ所示的中间体化合物与式ⅲ所示的化合物反应结束后经过以下后处理过程：将反应后物料过滤，滤饼经洗涤，滤液浓缩至干，得到油状物粗品，将油状物粗品溶解后，加入碳酸氢钠溶液搅拌，分液，再经饱和盐水洗涤，加入活性炭加热回流，然后过滤，滤饼洗涤干净，滤液浓缩，加热至回流，加入有机溶剂析出固体，冷却后进行搅拌、过滤，滤饼再次洗涤，烘干得到艾伏尼布中间体。
21、本专利技术的有益效果是：
22、本专利技术采用一种新的合成方法合成了与传统方法不同的式ⅱ所示的中间体化合物，并且该中间体化合物的合成方法反应条件更为温和，后处理简单方便，还能有效控制s型异构体生成，为工业化生产提供了极大的便利。
23、本专利技术的合成方法操作简单，生产成本低，生产效率高，所得产品纯度高，能够适合放量生产，满足市场需求。
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1.一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，以式Ⅰ所示的化合物为原料在碱存在的条件下，于溶剂中，与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种反应，得到式Ⅱ所示的中间体化合物；
2.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种的投料摩尔比为1：(1.5-1.8)；所述碱与式Ⅰ所示的化合物的投料摩尔比为3：1。
3.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述反应是在室温下进行，反应时间为16-20小时。
6.一种艾伏尼布的合成方法，其特征在于，按照权利要求1至5任一项所述的制备方法制得式Ⅱ所示的中间体化合物；将式Ⅱ所示的中间体化合物与式Ⅲ所示的化合物在碳酸铯存在下反应，制得式Ⅳ所示的艾伏尼布；>
7.根据权利要求6所述的一种艾伏尼布的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示的中间体化合物与式Ⅲ所示的化合物的投料摩尔比为(1.3-1.5)：1。
8.根据权利要求6所述的一种艾伏尼布的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示的中间体化合物与碳酸铯的投料摩尔比为1：(1.5-1.6)。
9.根据权利要求6所述的一种艾伏尼布的合成方法，其特征在于，向式Ⅱ所示的中间体化合物中加入式Ⅲ所示的化合物后加热至回流反应，反应时间为14-18小时。
10.根据权利要求6所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示的中间体化合物与式Ⅲ所示的化合物反应结束后经过以下后处理过程：将反应后物料过滤，滤饼经洗涤，滤液浓缩至干，得到油状物粗品，将油状物粗品溶解后，加入碳酸氢钠溶液搅拌，分液，再经饱和盐水洗涤，加入活性炭加热回流，然后过滤，滤饼洗涤干净，滤液浓缩，加热至回流，加入有机溶剂析出固体，冷却后进行搅拌、过滤，滤饼再次洗涤，烘干得到艾伏尼布中间体。
...【技术特征摘要】
1.一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，以式ⅰ所示的化合物为原料在碱存在的条件下，于溶剂中，与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种反应，得到式ⅱ所示的中间体化合物；
2.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，式ⅰ所示的化合物与对叔丁基苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟磺酸酐中的任意一种的投料摩尔比为1：(1.5-1.8)；所述碱与式ⅰ所示的化合物的投料摩尔比为3：1。
3.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种艾伏尼布中间体的合成方法，其特征在于，所述反应是在室温下进行，反应时间为16-20小时。
6.一种艾伏尼布的合成方法，其特征在于，按照权利要求1至5任一项所述的制备方法制得式ⅱ所示的中间体化合物；将式ⅱ所示的中间体化合物与式ⅲ所示...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑玉焜，夏青青，张明，
申请(专利权)人：苏州莱安医药化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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