与RNA修饰的位点特异性鉴定相关的组合物和方法技术

本公开提供了与癌症免疫疗法相关的组合物和方法。特别地，本公开将YTH N6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与RNA修饰的位点特异性鉴定相关的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月20日提交的美国临时专利申请第62/782,906号的优先权和权益，该临时专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
[0003]政府资助
[0004]本专利技术是在由美国国家卫生研究院颁发的HG008935下借助政府资助进行的。政府对本专利技术具有一定的权利。


[0005]本公开提供了与癌症免疫疗法相关的组合物和方法。特别地，本公开将YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)鉴定为癌症免疫疗法的新型治疗靶标。本公开的实施方案提供了增强癌症免疫疗法的方法，其涉及减弱免疫系统的各种细胞(例如，APC)中的YTHDF1活性以诱导充分且持久的抗肿瘤免疫响应。

技术介绍

[0006]针对肿瘤新抗原的自发性T细胞引发对于免疫疗法的临床疗效至关重要。然而，在许多患者中，新抗原识别不足以诱导完全肿瘤排斥所需的持久T细胞响应。鉴定影响对肿瘤新抗原的免疫反应性的分子途径可以为改善对免疫疗法的响应提供靶标。例如，最丰富的内部mRNA修饰m6A负责不同细胞类型中mRNA的转录后调节。另外，m6A可以通过m6A合蛋白YTHDF1影响mRNA的翻译效率。m6A途径组分的失调可能引发异常的癌基因表达，揭示了m6A与肿瘤发生之间的联系。由于以前的大多数报告都集中在肿瘤内在致癌途径，因此mRNA m6A修饰在宿主抗肿瘤免疫响应中的潜在作用尚不清楚。另外，各种m6A阅读器蛋白(reader protein)在癌症中的作用在很大程度上仍未得到探索。

技术实现思路

[0007]本公开的实施方案包括用于增强癌症免疫疗法治疗的方法，所述方法包括减弱接受抗癌剂治疗的受试者中YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)的活性。在一些实施方案中，减弱抗原呈递细胞(APC)中的YTHDF1活性。在一些实施方案中，减弱树突细胞(DC)中的YTHDF1活性。在一些实施方案中，YTHDF1活性的减弱减少溶酶体组织蛋白酶的表达。在一些实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD
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L1抗体、PD
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1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Cemiplimab)(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Avelumab)(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)(Imfinzi)和伊匹单抗(Ipilimumab)(Yervoy)中的至少一种。
[0008]在一些实施方案中，使用抗体及其任何衍生物、抗体
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药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)中的至少一者减弱YTHDF1活性。
[0009]本公开的实施方案还包括用于治疗癌症的组合物，其包含抗癌剂和YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)抑制剂。在一些实施方案中，抗癌剂是选自PD
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L1抗体、PD
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1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)和伊匹单抗(Yervoy)的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，YTHDF1抑制剂选自抗体及其任何衍生物、抗体
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药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)。
[0010]本公开的实施方案还包括用于增强癌症免疫疗法治疗的方法，所述方法包括减弱接受抗癌剂治疗的受试者中一种或多种溶酶体组织蛋白酶的活性。在一些实施方案中，使用抗体及其任何衍生物、抗体
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药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)中的至少一者减弱溶酶体组织蛋白酶活性。在一些实施方案中，使用E64、CA
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074和CASIII中的一种或多种减弱溶酶体组织蛋白酶活性。
[0011]本公开的实施方案包括YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)衰减剂用于治疗癌症(例如，黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、淋巴瘤和白血病)的用途。本公开的实施方案还包括减弱YTHDF1活性的剂在制备用于治疗癌症的组合物和/或药剂方面的用途。
[0012]本公开的实施方案还包括减弱YTHDF1活性的剂与免疫疗法的组合用于治疗癌症的用途。实施方案还包括减弱YTHDF1活性的剂与免疫疗法的组合在制备用于治疗癌症的组合物/和或药剂方面的用途。
[0013]本公开的实施方案包括减弱YTHDF1活性的剂与免疫检查点抑制剂(例如，PD
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L1抗体、PD
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1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)和伊匹单抗(Yervoy))的组合用于治疗癌症的用途。实施方案还包括减弱YTHDF1活性的剂与免疫检查点抑制剂的组合在制备用于治疗癌症的组合物/和或药剂方面的用途。
[0014]根据上述实施方案中，使用抗体及其任何衍生物、抗体
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药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)中的至少一者减弱YTHDF1活性。
[0015]本公开的实施方案包括YTHDF1衰减剂用于减少/抑制溶酶体组织蛋白酶(组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶D)的表达(例如，翻译效率)的用途。
[0016]本公开的实施方案还包括减弱溶酶体组织蛋白酶活性的剂与免疫疗法(例如，免疫检查点抑制剂)的组合用于治疗癌症的用途。实施方案还包括YTHDF1衰减剂和/或减弱溶酶体组织蛋白酶活性的剂用于以下方面中的一个或多个方面的用途：增强免疫监视；增加肿瘤中的CD8+细胞毒性T细胞；增加针对肿瘤新抗原的CD8+T细胞；减少肿瘤中髓源性抑制细胞(MOSC)的浸润；增加APC(DC)的交叉引发能力(例如，由CD8a+DC和/或CD11b+DC诱导的那些)；增强DC上肿瘤抗原的交叉呈递；以及增强免疫检查点阻断的抗肿瘤响应(例如，抗PD
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L1抗体)。
附本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于增强癌症免疫疗法治疗的方法，所述方法包括减弱接受抗癌剂治疗的受试者中YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)的活性。2.如权利要求1所述的方法，其中减弱抗原呈递细胞(APC)中的YTHDF1活性。3.如权利要求1所述的方法，其中减弱树突细胞(DC)中的YTHDF1活性。4.如权利要求1所述的方法，其中YTHDF1活性的减弱降低一种或多种溶酶体组织蛋白酶的表达。5.如权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种溶酶体组织蛋白酶包括组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和/或组织蛋白酶L。6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD
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L1抗体、PD
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1抗体、CTLA4抗体、CSG1抗体、IDO抑制剂、帕博利珠单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、德瓦鲁单抗(Imfinzi)和伊匹单抗(Yervoy)中的至少一种。8.如权利要求1所述的方法，其中使用抗体及其任何衍生物、抗体
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药物缀合物、融合蛋白、小分子、dsRNA、siRNA、反义技术、适体和基因编辑技术(例如，基于CRISPR的方法)中的至少一者减弱YTHDF1活性。9.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有选自由以下组成的组的癌症类型：黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、淋巴瘤和白血病。10.一种用于治疗癌症的组合物，其包含：抗癌剂；和YTH N6
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甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)抑制剂。11...

【专利技术属性】
技术研发人员：何川，R，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：