抗体配制剂制造技术

本发明专利技术涉及结合剂的药物配制剂及其在药物中的用途。特别地，本发明专利技术涉及结合剂，例如结合人PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体配制剂
专利

[0001]本专利技术涉及与PD
‑
L1和CD137(4
‑
1BB)结合的双特异性抗体。本专利技术提供了包含抗体的药物组合物以及该制剂在治疗中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]CD137(4
‑
1BB，TNFRSF9)是肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFR)家族的成员。CD137是CD8
+
和CD4
+
T细胞、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤(NK)和NKT细胞、B细胞和嗜中性粒细胞上的共刺激分子。在T细胞上，CD137不是组成型表达，而是在T细胞受体(TCR)激活后诱导。经由其天然配体4
‑
1BBL或激动剂抗体的刺激导致使用TNFR相关因子(TRAF)
‑
2和TRAF
‑
1作为衔接物的信号传导。通过CD137的早期信号传导涉及K
‑
63多泛素化反应，其最终导致核因子(NF)
‑
κB和丝裂原激活蛋白(MAP)
‑
激酶途径的激活。信号传导导致增加的T细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的CD8
+
T细胞存活。已显示针对CD137的激动性抗体在各种临床前模型中促进T细胞的抗肿瘤控制(Murillo et al.2008Clin.Cancer Res.14(21):6895
‑
6906)。刺激CD137的抗体可以诱导T细胞的存活和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。刺激CD137的抗体已在现有技术中公开，包括乌瑞鲁单抗(urelumab)，一种人IgG4抗体(WO2005035584)和乌托鲁单抗(utomilumab)，一种人IgG2抗体(Fisher et al.2012Cancer Immunol.Immunother.61:1721
‑
1733)。
[0004]程序性死亡配体1(PD
‑
L1、PDL1、CD274、B7H1)是一种33kDa的单通过I型膜蛋白。基于可变剪接，已经描述了PD
‑
L1的三种同等型。PD
‑
L1属于免疫球蛋白(Ig)超家族，并且含有一个Ig样C2型域和一个Ig样V型域。新鲜分离的T和B细胞表达的PD
‑
L1量可忽略不计，并且一定分数(约16％)的CD14+单核细胞组成性表达PD
‑
L1。然而，已知干扰素
‑
γ(IFNγ)上调肿瘤细胞上的PD
‑
L1。
[0005]PD
‑
L1通过以下方式阻碍抗肿瘤免疫性：1)通过与其在活化的T细胞上的受体，即程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)(CD279)结合来耐受肿瘤反应性T细胞；2)通过经由肿瘤细胞表达的PD
‑
L1的PD
‑
1信号转导使肿瘤细胞对CD8+T细胞和Fas配体介导的裂解有抗性；3)通过经由T细胞表达的CD80(B7.1)的反向信号传导耐受T细胞；和4)促进诱导的T调节细胞的发育和维持。PD
‑
L1在许多人癌症中表达，包括黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和结肠癌(Latchman et al.,2004Proc Natl Acad Sci USA 101,10691
‑
6)。
[0006]PD
‑
L1阻断抗体已在几种已知过表达PD
‑
L1的癌症(包括黑色素瘤，NSCLC)中显示出临床活性。例如，阿特珠单抗(atezolizumab)是针对PD
‑
L1的人源化IgG1单克隆抗体。目前它在临床试验中作为针对多种适应症的免疫疗法，包括各种类型的实体瘤(参见例如Rittmeyer等，2017Lancet389:255
‑
265)并且已批准用于非小细胞肺癌和膀胱癌适应症。FDA已经批准阿利库单抗(Avelumab)(一种PD
‑
L1抗体)(Kaufman et al Lancet Oncol.2016；17(10):1374
‑
1385)用于治疗12岁及以上的具有转移性Merkel细胞癌的成人和儿童患者，并且目前在针对多种癌症适应症的临床试验中，包括膀胱癌、胃癌、头颈癌、间皮瘤、NSCLC、卵巢癌和肾癌。德瓦鲁单抗(Durvalumab)(一种PD
‑
L1抗体)批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，并且在多种实体瘤和血液癌中的临床开发中(参见例如
Massard et al.,2016J Clin Oncol.34(26):3119
‑
25)。已经在WO2004004771、WO2007005874、WO2010036959、WO2010077634、WO2013079174、WO2013164694、WO2013173223和WO2014022758中描述了其他抗PD
‑
L1抗体。
[0007]Horton等人(J Immunother Cancer.2015；3(Suppl 2):O10)公开了激动性4
‑
1BB抗体与中和性PD
‑
L1抗体的组合。
[0008]乌托鲁单抗和阿利库单抗的组合疗法目前正在临床中进行测试(Chen et al.,J Clin Oncol 35,2017suppl；abstr TPS7575以及临床试验NCT02554812)。
[0009]然而，尽管本领域取得了进步，但仍需要能够结合PD
‑
L1和CD137两者的多特异性抗体及其药物配制剂。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术的一个目的是提供药物配制剂，其包含
[0012]a.结合剂，所述结合剂包含结合人CD137(4
‑
1BB)的第一抗原结合区和结合人PD
‑
L1(CD274)的第二抗原结合区，
[0013]‑
所述第一抗原结合区，其包含第一重链可变区(VH)和第一轻链可变区(VL)，所述第一重链可变区包含存在于以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述第一轻链可变区包含存在于以SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，和
[0014]‑
所述第二抗原结合区，其包含第二重链可变区(VH)和第二轻链可变区(VL)，所述第二重链可变区包含存在于以SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述第二轻链可变区包含存在于以SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3；
[0015]b.组氨酸缓冲剂
[0016]c.约100至约400mM的糖，和
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物配制剂，其包含a.结合剂，所述结合剂包含结合人CD137(4
‑
1BB)的第一抗原结合区和结合人PD
‑
L1(CD274)的第二抗原结合区，
‑
所述第一抗原结合区，其包含第一重链可变区(VH)和第一轻链可变区(VL)，所述第一重链可变区包含存在于以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述第一轻链可变区包含存在于以SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，和
‑
所述第二抗原结合区，其包含第二重链可变区(VH)和第二轻链可变区(VL)，所述第二重链可变区包含存在于以SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述第二轻链可变区包含存在于以SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列内的三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3；b.组氨酸缓冲剂，c.约100至约400mM的糖，和d.约0.001至约0.1％(w/v)的非离子表面活性剂；并且具有约4.5至约6.5之间的pH。2.根据权利要求1的药物配制剂，所述配制剂包含1至100mM组氨酸，例如5至100mM、10至100mM、15至100mM、5至90mM、5至80mM、5至70mM、5至60mM、5至50mM、5至40mM、5至30mM、10至90mM、10至80mM、10至70mM、10至60mM、10至50mM、10至40mM、10至30mM、15至90mM、15至80mM、15至70mM、15至60mM、15至50mM、15至40mM、15至30mM或15至20mM组氨酸。3.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，所述配制剂包含约20mM组氨酸，例如20mM组氨酸。4.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，所述药物配制剂包含100至400mM糖，例如125至400mM、150至400mM、150至400mM、175至400mM、200至400mM、225至400mM、100至375mM、100至350mM、100至325mM、100至300mM、125至375mM、125至350mM、125至325mM、125至300mM、125至275mM、150至375mM、150至350mM、150至325mM、150至300mM、150至275mM、175至375mM、175至350mM、175至325mM、175至300mM、175至275mM、200至375mM 1、200至350mM 1、200至325mM、200至300mM、200至275mM、225至375mM、225至350mM、225至325mM、225至300mM、或例如225至275mM的糖。5.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，所述配制剂包含约250mM的糖，例如250mM的糖。6.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中所述糖是蔗糖。7.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，所述药物配制剂包含0.005至0.1％(w/v)的非离子表面活性剂，例如0.01至0.1％(w/v)、0.015至0.1％(w/v)、0.001至0.09％(w/v)、0.001至0.08％(w/v)、0.001至0.07％(w/v)、0.001至0.06％(w/v)、0.001至0.05％(w/v)、0.001至0.04％(w/v)、0.001至0.02％(w/v)、0.005至0.1％(w/v)、0.005至0.09％(w/v)、0.005至0.08％(w/v)、0.005至0.07％(w/v)、0.005至0.06％(w/v)、0.005至0.05％(w/v)、0.005至0.04％(w/v)、0.005至0.03％(w/v)、0.005至0.02％(w/v)、0.01至0.09％(w/v)、0.01至0.08％(w/v)、0.01至0.07％(w/v)、0.01至0.06％(w/v)、0.01至0.05％(w/v)、0.01至0.04％(w/v)、0.01至0.03％(w/v)、0.01至0.02％(w/v)、0.015至0.09％(w/v)、
0.015至0.08％(w/v)、0.015至0.07％(w/v)、0.015至0.06％(w/v)、0.015至0.05％(w/v)、0.015至0.04％(w/v)、0.015至0.03％(w/v)、或例如0.015至0.02％(w/v)的非离子表面活性剂。8.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，所述配制剂包含约0.02％(w/v)的非离子表面活性剂，例如0.02％(w/v)的非离子表面活性剂。9.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中所述非离子表面活性剂是2
‑
[2
‑
[3,4
‑
双(2
‑
羟基乙氧基)氧杂环戊
‑2‑
基]
‑2‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙氧基]乙基(E)
‑
十八碳
‑9‑
烯酸酯(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；Polysorbate 80)或2
‑
[2
‑
[3,4
‑
双(2
‑
羟基乙氧基)氧杂环戊
‑2‑
基]
‑2‑
(2
‑
羟基乙氧基)乙氧基]十二酸乙酯(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；Polysorbate 20)。10.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其具有4.5至6.5之间，例如在4.7至6.5之间，例如在4.9和6.5之间，在5.1和6.5之间，在5.3和6.5之间，在4.5和6.3之间，在4.7和6.1之间，在4.7和5.9之间，在4.7和5.7之间，在5.1和6.3之间，在4.7和6.1之间，在4.7和5.9之间，在4.7和5.7之间，在4.9和6.3之间，在4.9和6.1之间，在4.9和5.9之间，在4.9和5.7之间，在5.1和6.3之间，在5.1和6.1之间，在5.1和5.9之间，在5.1和5.7之间，在5.3和6.3之间，在5.3和6.1之间，在5.3和5.9之间，例如5.3和5.7之间的pH。11.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其具有约5.5的pH，例如5.5的pH。12.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其包含5至200mg/mL的所述结合剂，例如10至200mg/mL、20至200mg/mL、40至200mg/mL、60至200mg/mL、80至200mg/mL、100至200mg/mL、120至200mg/mL、150至200mg/mL、5至150mg/mL、10至150mg/mL、20至150mg/mL、40至150mg/mL、60至150mg/mL、80至150mg/mL、100至150mg/mL、5至130mg/mL、10至130mg/mL、20至130mg/mL、40至130mg/mL、60至130mg/mL、80至130mg/mL、100至130mg/mL、5至100mg/mL、10至100mg/mL、15至100mg/mL、20至100mg/mL、30至100mg/mL、40至100mg/mL、50至100mg/mL、60至100mg/mL、5至80mg/mL、5至60mg/mL、5至50mg/mL、5至40mg/mL、5至30mg/mL、5至20mg/mL、10至80mg/mL、10至60mg/mL、10至50mg/mL、10至40mg/mL、10至30mg/mL、15至80mg/mL、15至60mg/mL、15至40mg/mL、或例如15至25mg/mL的所述结合剂。13.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其包含约20mg/mL的所述结合剂，例如20mg/mL的所述结合剂。14.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中所述配制剂包含i)约20mg/mL的所述结合剂，例如约40mg/mL，约60mg/mL，约80mg/mL，约100mg/mL，约120mg/mL或约140mg/mL，和ii)约20mM组氨酸，约250mM糖和约0.02％(w/v)的非离子表面活性剂，并且具有约5.5的pH。15.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中所述配制剂包含i)20mg/mL的所述结合剂，例如40mg/mL，60mg/mL，80mg/mL，100mg/mL，120mg/mL或140mg/mL，和ii)20mM组氨酸，250mM糖和0.02％(w/v)的非离子表面活性剂并且具有5.5的pH。16.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中根据针对黑色背景和针对白色背景在2000至3750勒克斯之间的强度照明下进行的可见颗粒计数所确定的，所述配制剂在已
ID NO:21所示的序列具有至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少97％，至少99％或100％的序列同一性。23.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其中：a.所述结合人CD137的第一抗原结合区包含
‑
第一重链可变区，其包含SEQ ID NO:15所示的序列或如下的序列，其中与SEQ ID NO:15所示的序列相比至多20个氨基酸残基，例如至多19个，至多18个，至多17个，至多16个，至多15个，至多14个，至多13个，至多12个，至多11个，至多10个，至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个，至多1个氨基酸残基是修饰的，所述第一重链可变区(VH)包含分别以SEQ ID NO:9、10和11所示的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
‑
第一轻链可变区，其包含SEQ ID NO:16所示的序列或如下的序列，其中与SEQ ID NO:16所示的序列相比至多20个氨基酸残基，例如至多19个，至多18个，至多17个，至多16个，至多15个，至多14个，至多13个，至多12个，至多11个，至多10个，至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个，至多1个氨基酸残基是修饰的，所述第一轻链可变区(VL)包含分别以SEQ ID NO:13、GAS和SEQ ID NO:14所示的CDR1、CDR2和CDR3序列；和b.所述结合人PD
‑
L1的第二抗原结合区包含
‑
第二重链可变区，其包含SEQ ID NO:17所示的序列或如下的序列，其中与SEQ ID NO:17所示的序列相比至多20个氨基酸残基，例如至多19个，至多18个，至多17个，至多16个，至多15个，至多14个，至多13个，至多12个，至多11个，至多10个，至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个，至多1个氨基酸残基是修饰的，所述第二重链可变区(VH)包含分别以SEQ ID NO:18、19和20所示的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
‑
第二轻链可变区，其包含SEQ ID NO:21所示的序列或如下的序列，其中与SEQ ID NO:21所示的序列相比至多20个氨基酸残基，例如至多19个，至多18个，至多17个，至多16个，至多15个，至多14个，至多13个，至多12个，至多11个，至多10个，至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个，至多1个氨基酸残基是修饰的，所述第二轻链可变区(VL)包含分别以SEQ ID NO:22、DDN和SEQ ID NO:23所示的CDR1、CDR2和CDR3序列。24.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：I阿尔汀塔斯，D萨蒂恩，R拉德马克，P帕伦，U萨辛，F吉塞克，A穆伊克，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：