一种生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种生长激素原料药溶液，包括生长激素，所述的生长激素原料药溶液还包括缓冲液，所述的缓冲液中包括8.3～9.1g/L的氯化钠、9.5～10.5mM的柠檬酸钠，所述的缓冲液的pH为5.7～6.3。本发明专利技术的原料药溶液可以在冷冻状态下稳定保存和运输，且可在复溶后保持产品的纯度和质量，且本发明专利技术的制备方法方便、节能、高效，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于基因重组
，具体涉及一种生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]重组人生长激素，是由基因工程方法制备的基因工程药物，具有与天然人脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的人生长激素完全一致的蛋白质序列和结构，含有191个氨基酸，是一种非糖基化的单链水溶性蛋白。人生长激素作用广泛，对人体多数组织(除神经组织外)起促生长功能，并能促使脂肪、糖类的降解，增进蛋白质和核酸的合成。
[0003]重组人生长激素传统上可以用于治疗儿童身材矮小、生长发育迟缓，每年可促进青少年身高增长5-10cm，使生长激素缺乏的儿童获得更好的成年身高，安全有效。还可治疗成人的生长激素缺乏症，如经历脑垂体手术、垂体前叶功能减退症、头部外伤、感染或脑部放疗及其他原因造成生长激素缺乏，患者出现肥胖、腹部脂肪堆积、肌肉体积减少、乏力、记忆力下降、骨质疏松和情绪低落等症状。给予适量重组人生长激素治疗，就可纠正上述症状，如减少腹部脂肪堆积，增加身体肌肉含量，降低心血管疾病的风险。长期用药还可改善自我感觉，提高情绪，从而全面提升患者的身心健康水平。此外，重组人生长激素还可辅助治疗烧伤、骨折、创伤、出血性溃疡、组织坏死、肌肉萎缩、骨质疏松、肥胖等疾病。生长激素在美容和抗衰老的临床应用也在不断开发中。
[0004]从1985年美国FDA首次批准重组人生长激素用于临床以来，全球重组人生长激素的需求量和销售额在基因工程药物中一直名列前茅。目前，重组人生长激素已被载入多国药典，全球年销售收入超过30亿美元。全球已上市销售的生长激素有粉针剂型和水针剂型两种。粉针制备过程需要加入赋形剂并经冷冻干燥处理，容易形成多聚体和高聚体，导致临床上出现全身或局部的免疫反应，降低药效和带来副作用，不利于患者长期使用。而且粉针剂需要复溶和混匀，混匀不当会形成浑浊，影响药物的取用和吸收，并会进一步增加药物的空间结构破坏和导致更多聚体的形成，对于患者而言，不仅使用不便，还可能出现给药量的不准确性。此外，由于冻干和复溶所添加非活性成分赋形剂体积占比高，导致患者注射体积较水针剂多，增加注射给药的不便性和更容易引起注射部位的局部不良反应。国内外已有临床数据显示，水针剂的免疫原性反应率极低，并可降低患者因使用冻干制剂而引起的抗药抗体水平，长期使用水针剂更加安全。
[0005]重组人生长激素国际主流产品是水针剂型，而我国已有的重组人生长激素产品多数是冻干粉针。开发稳定的适合商业化大规模生产的水针剂生产工艺，对于推进重组人生长激素产品的成功上市具有重要的意义。常规的生长激素水针剂或是不透露原料药溶液的成分、工艺和保存条件，或是将原料药制备成相同成分的溶液，保存在2-8℃(如美国专利5763394，5981485，6448225)。但是原料药生产完成后，各项检测尤其是微生物检测就需要2-3周，如果在原料药检测结果完成之前就进行制剂的制备，具有一定的风险，而在原料药检测放行后制备，已经接近原料药保存期，而且大体积的原料药溶液保存和转运不便，以这
种方式生产和保存的原料药用于制剂的制备，不利于保证更高的制剂产品质量，也不利于方便的工业化生产。因此，需要一种更加简易、便利并且可以延长原料药保存期的方法来进行生长激素水针剂制剂的生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种能够延长原料药保存期的生长激素原料药溶液、水针剂及其制备方法。
[0007]专利技术人经研究发现生长激素水针剂需要保存在2-8℃的原因主要是由于水针剂一旦冻融会发生严重的浑浊，形成沉淀，二聚体和高聚体含量增加，产品纯度下降。为了解决上述问题，专利技术人研究了生长激素水针剂冻融后产生浑浊的原因，并发现了一种有效的可冻存型生长激素原料药，解决了生长激素原料药冻存的问题。通过该方法制备的生长激素水针剂，不仅具有和常规非冻存型原料药制备的生长激素水针剂一致的产品质量和稳定性，而且该生长激素原料药在-20℃可稳定保存2年，稳定性优于常规非冻存型原料药。
[0008]为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：
[0009]本专利技术一方面提供一种生长激素原料药溶液，包括生长激素，所述的生长激素原料药溶液还包括缓冲液，所述的缓冲液中包括8.3～9.1g/L的氯化钠、9.5～10.5mM的柠檬酸钠，所述的缓冲液的pH为5.7～6.3。
[0010]本专利技术的缓冲液中不含有苯酚，若缓冲液中含有苯酚，则冻融后，原料药溶液将产生浑浊。
[0011]根据一种实施方式，所述的缓冲液中还包括1.9～2.1g/L的吐温20。
[0012]优选地，所述的生长激素的浓度为6～10g/L。
[0013]优选地，所述的生长激素为重组人生长激素、重组牛生长激素、重组猪生长激素中的一种或多种。
[0014]根据一种具体且优选实施方式，所述的缓冲液的成分为8.7g/L的氯化钠以及10mM的柠檬酸钠。
[0015]根据另一种具体且优选实施方式，所述的缓冲液的成分为8.7g/L的氯化钠、10mM的柠檬酸钠以及2g/L的吐温20。
[0016]本专利技术另一方面提供一种所述的生长激素原料药溶液的制备方法，将所述的生长激素加入所述的缓冲液中制得所述的生长激素原料药溶液。
[0017]优选地，将所述的生长激素加入所述的缓冲液中后，通过超滤将所述的生长激素的浓度浓缩到7～8g/L，然后再用所述的缓冲液将所述的生长激素的浓度稀释至6.2～6.8g/L。
[0018]优选地，所述的生长激素可通过大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞等发酵表达，经过收集、分离、粗纯和精纯获得。生长激素的具体制备方法采用本领域常规方法即可。
[0019]本专利技术通过将纯化后的生长激素置换到缓冲液中制成液体原料药，使其可以在冷冻状态下稳定保存和运输，并可在复溶后保持产品纯度和质量，制剂生产前将液体原料药融化后加入防腐剂，混匀分装成液体制剂。
[0020]本专利技术的第三方面提供一种所述的生长激素原料药溶液的储存方法，将所述的生长激素原料药溶液冻存。
[0021]优选地，所述的冻存温度为-15℃及以下。
[0022]本专利技术的第四方面是提供一种所述的生长激素原料药溶液或者所述的冻存后的原料药溶液在制备生长激素水针剂中的应用。
[0023]本专利技术的第五方面是提供一种生长激素水针剂的制备方法，包括如下步骤：
[0024](1)将所述的储存方法冻存后的生长激素原料药溶液融化，或者，取所述的生长激素原料药溶液；
[0025](2)加入含95～105g/L吐温的氯化钠-柠檬酸盐溶液，搅拌混匀；
[0026](3)加入含浓度≤15g/L苯酚的氯化钠-柠檬酸盐溶液，搅拌混匀；
[0027](4)选择性地采用氯化钠-柠檬酸盐溶液调整生长激素的浓度至所需浓度。
[0028]优选地，氯化钠-柠檬酸盐溶液与制备原料药的缓冲液相同。
[0029]本专利技术中，生长激素水针剂中生长激素的浓度根据具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生长激素原料药溶液，包括生长激素，其特征在于：所述的生长激素原料药溶液还包括缓冲液，所述的缓冲液中包括8.3～9.1g/L的氯化钠、9.5～10.5mM的柠檬酸钠，所述的缓冲液的pH为5.7～6.3。2.根据权利要求1所述的生长激素原料药溶液，其特征在于：所述的缓冲液中还包括1.9～2.1g/L的吐温20。3.根据权利要求1或2所述的生长激素原料药溶液，其特征在于：所述的生长激素的浓度为6～10g/L。4.根据权利要求1或2所述的生长激素原料药溶液，其特征在于：所述的生长激素为重组人生长激素、重组牛生长激素、重组猪生长激素中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的生长激素原料药溶液，其特征在于：所述的缓冲液的成分为8.7g/L的氯化钠以及10mM的柠檬酸钠；或者，所述的缓冲液的成分为8.7g/L的氯化钠、10mM的柠檬酸钠以及2g/L的吐温20。6.一种如权利要求1至5中任一项所述的生长激素原料药溶液的制备方法，其特征在于：将所述的生长激素加入所述的缓冲液中制得所述的生长激素原料药溶液。7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱琪，上官春晓，王云，陈晓春，
申请(专利权)人：常州健益生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：