包含生长激素,氨基酸和非离子去污剂的药物配方组成比例

本发明专利技术涉及一种药物配方，该配方包含生长激素，选自Ａｓｐ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ或Ｈｉｓ，或组氨酸衍生物的氨基酸，或含至少一种碱性氨基酸和至少一个酸性氨基酸的肽，以及非离子去污剂，例如聚山梨酯或泊咯沙姆（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）。该配方可抵抗脱酰胺基作用和聚合反应保持稳定，该配方可以是含水的配方。生长激素可以是人生长激素。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,氨基酸和非离子去污剂的药物配方的制作方法
本专利技术涉及一种新的药物配方，此配方，或者生长激素的衍生物，和选自Asp,Ile,Val,Leu或His，或组氨酸衍生物的氨基酸，或含有至少一个碱性氨基酸和至少一个酸性氨基酸的肽，以及非离子去污剂，例如聚山梨酯或泊咯沙姆(Poloxamer)。专利技术还涉及生产这种配方的方法和使用这种配方的治疗方法。
技术介绍
人和普通家畜的生长激素是由垂体前叶合成和分泌的，约为191个氨基酸的蛋白质。人生长激素包含191个氨基酸。生长激素不仅是身体生长调节中的主要激素，而且是蛋白质，糖类和脂肪代谢调节中的主要激素。生长激素的主要作用是促进生长。受生长激素影响的器官系统包括骨骼，结缔组织，肌肉和内脏如肝、肠和肾。在重组技术和生长激素基因的克隆的发展使例如人生长激素(hGH)和Met-hGH以工业规模的生产增长以前，人生长激素仅能从人类尸体的垂体提取物中获得。尽管已提出生长激素用于治疗矮身材(由于生长激素缺失的矮身材，正常矮小和特纳综合症)，成年人生长激素缺失，不育，烧伤治疗，伤口愈合，营养不良，骨接合，骨质疏松，扩散性胃出血，和假关节，但是生长激素的十分有限的供应限制了其在对侏儒症儿童期和青春期治疗中促进纵向生长的用途。此外，已提出生长激素用于提高家畜生长率或降低脂肪比例。生长激素的药物制品有不稳定的倾向。可产生降解产物如脱酰胺基的或磺氧化的产物和二聚体或多聚体形式，尤其在生长激素溶液中产生。hGH主要的化学降解反应是1)通过直接水解脱酰胺基或经环状琥珀酰胺中间体形成许多L-asp-hGH,L-iso-asp-hGH,D-iso-asp-hGH，和D-iso-asp-hGH(参考文献1到大约3),2)14和125位蛋氨酸残基的氧化作用，以及3)肽键的切割。脱酰胺作用尤其发生在149位的Asn上。因为溶液中hGH的氧化作用形成亚枫通常是由于制品中已溶解的氧气引起的，所以hGH在14和125位是相当容易氧化的，尤其在溶液中(4-8)。目前，不认为这些降解产物有毒性或改变的生物活性或受体结合特征，但是有迹象表明与天然的hGH相比，其效果是亚枫的构象稳定性降低。生长激素的其它“降解产物”是聚合产物如二聚体和多聚体。已用针对天然hGH的抗体的可测量进行研究来阐明这些形式在诱发免疫应答中的作用。这些研究表明hGH的聚合物是引起病人中免疫原性的主要原因。因此，由于这些聚合物能够造成不需要的免疫原性或改变的半衰期，所以在药物配方中有必要避免生长激素聚合物的形成。降解的反应动力学依赖于温度，PH和hGH配方中的各种添加剂或佐剂。由于不稳定性，为了将降解减至最低限度，目前在重配使用前，生长激素配制物通常被冷冻干燥并且以冷冻干燥形式在2到8℃贮存。含hGH的冷冻干燥的药物制品由病人重配之后，在使用期间以溶液形式保存至多30天，在此期间将发生一些降解。目前优选的是，在使用前尽可能推迟重配生长激素的时间，并以冷冻干燥状态保存和运输制品。从制造者到药房这一过程应在适于处理制品的可控的例如2-8℃的低温，这种温度允许的上架期为最多三年。优选地，冷冻干燥的和随后重配的制品应是稳定的，对于药筒的预期使用时间，最终使用物以冷冻干燥状态约为1个月，在钢笔装置中以重配状态还可有1个月。作为冷冻干燥和重配制品的替代，生长激素可以配制成适合自我药疗法的在小瓶或笔形系统中的液体配制物。自我药疗法的笔形系统的扩展用途及其用途的扩展领域要求制品对于最终使用物稳定足够长的时间。当生长激素给药从诊所转移到没有最佳的保存条件的将要治疗的人的家中时，这种稳定是非常非常重要的。一种“备好即用”配方消除了与重配相关的任何操作问题，因此代表了对病人的方便。可以生产含生长激素的稳定的可溶的制品以小瓶形式备用，结合传统注射器被病人使用或如与笔装置配合的药筒被病人使用。在这两种情况中，病人可以避免重配制品，因此将不必拥有冷冻干燥的制品，用于重配的合适的载体和无菌重配制品所需的必要技术和无菌设备。安全原因也使在制品使用前避免冷冻干燥制品重配更受欢迎。从制造者的观点来看，在生长激素制品生产中避免冷冻干燥步骤也是一个优点。真空冷冻干燥是耗时耗资的工序并且由于冷冻干燥器的有限容量，在生产中经常是“瓶颈”。因此，为了便于病人操作需要更稳定的可溶的生长激素制品。因此，为了考虑使上架期和至多1个月的使用期期间的可溶hGH制品稳定，也需要减少降解过程速率。现有技术稳定hGH的现有尝试未能完全成功地阻止二聚体的形成。与二聚体形成相关的问题是例如Becker,G.W.，生物技术和应用生物化学9,478(1987)中所述的。国际专利公开号WO89/09614和澳大利亚专利申请号30771/89公开了一种稳定的含生长激素，甘氨酸和甘露醇的药物配方。这种配方在正常加工和以冷冻干燥状态保存及重配后使用期期间显示了已提高的稳定性。已公开的欧洲专利申请号303 746公开了用各种稳定剂稳定动物生长激素以减少不溶物的形成和在液体环境中保存溶解活性。这种稳定剂包括某些多元醇，氨基酸，在生理PH下有带电荷的侧链基团的氨基酸多聚体，以及胆碱盐。多元醇选自非还原糖，糖乙醇，糖酸，季戊四醇，乳糖，水溶葡聚糖和Ficoll；氨基酸选自甘氨酸，肌氨酸，赖氨酸或其盐类，丝氨酸，精氨酸或其盐类，甜菜碱，N,N,-二甲基-甘氨酸，天冬氨酸或其盐类，谷氨酸或其盐类；在生理PH下有带电侧链基团的氨基酸多聚体选自多聚赖氨酸，多聚天冬氨酸，多聚谷氨酸，多聚精氨酸，多聚组氨酸，多聚鸟氨酸和其盐类；胆碱衍生物选自氯化胆碱，二氢柠檬酸胆碱，酒石酸氯胆碱，碳酸氢胆碱，柠檬酸三胆碱，抗坏血酸胆碱，硼酸胆碱，葡萄糖酸胆碱，磷酸胆碱，硫酸双(胆碱)和粘酸双胆碱。美国专利号4,117,685说明书公开了一种设计为将要移植的传运装置，此装置包含用如EP303746中提到的相同稳定剂稳定的生长激素。已公开的欧洲专利申请号374,120公开了一种包含hGH和有3个羟基的多元醇的稳定配方。提及了甘油和三(羟甲基)氨甲烷。此外，公开了组氨酸氢氯化物和多元醇一起作为缓冲液。国际专利公开号WO93/12811公开了以冻干粉末或含天冬氨酸的水溶液形式存在的已稳定的生长激素配方。国际专利公开号WO93/12812公开了以冻干粉末或含组氨酸的以水溶液形式存在的生长激素的稳定配方。在这种配方中，与含磷酸缓冲液的生长激素的相应配方相比，脱酰胺作用减少了25-30％。国际专利公开号WO96/11703公开了含异亮氨酸的生长激素的稳定配方。国际专利公开号WO96/11702公开了含缬氨酸的生长激素的稳定配方。国际专利公开号WO96/11704公开了含亮氨酸的生长激素的稳定配方。国际专利公开号WO93/19776公开了含生长激素的蛋白质配方，该配方包含柠檬酸为缓冲液物质，比含磷酸缓冲液的配方更稳定。该配方也包含氨基酸如甘氨酸和丙氨酸和/或甘露醇或其它糖乙醇和/或甘油和/或其它碳水化合物和选择性地防腐剂如苯乙醇。国际专利公开号WO94/03198公开了一种稳定的液态配方，该配方包含人生长激素，缓冲液，非离子表面活性剂，和选择性地，中性盐，甘露醇或防腐剂。缓冲液可以是组氨酸，尽管也可以优选柠檬酸。申请公开了一种优选的配方，包含作为缓冲液的柠本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物配方包含 ａ）生长激素（ＧＨ）或生长激素的衍生物， ｂ）选自Ａｓｐ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ或Ｈｉｓ，或组氨酸衍生物的氨基酸，或含至少一个碱性氨基酸残基和至少一个酸性氨基酸残基的肽， ｃ）和非离子去污剂 其中肽，或Ａｓｐ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ或Ｈｉｓ，或组氨酸衍生物的量是从每毫克ＧＨ中约０．０１ｍｇ到约１０ｍｇ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S比约恩，HH索伦森，P朗巴勒，SM拉尔森，K爱比霍，BL汉森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]