TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤药物中的应用。本发明专利技术研究表明，敲低或过表达TRAF6的黑色素瘤细胞系中PD

【技术实现步骤摘要】
TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，更具体地，涉及TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]黑色素瘤，通常是指恶性黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，简称恶黑，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占全部肿瘤的3％。而皮肤黑素瘤具有侵袭力强、易转移、易复发等特点，居皮肤肿瘤致死原因的首位。在我国，最多见的皮肤黑素瘤临床类型为肢端型及黏膜型，且以每年3
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5％的发病速率快速增长。早期黑素瘤手术效果较好，但60
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70％为晚期皮肤黑素瘤患者，5年生存率仅为5％，恶性程度极高，目前辅助性干扰素、常规化疗等治疗手段疗效欠佳。
[0003]目前，癌症免疫治疗是继手术、放化疗和靶向治疗之后的新兴且最具前景的治疗方法，也是当下肿瘤研究领域的焦点和热点。肿瘤细胞表面表达程序性死亡配体1(PD
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L1)，PD
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L1与T细胞上的受体程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)的相互作用阻止抗原特异性T细胞的激活，这种情况下，肿瘤可以逃避T细胞的监视而达到肿瘤细胞增殖。以抗PD
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1抗体为代表的免疫检查点抑制剂旨在通过消除PD
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1信号通路介导的免疫抑制，释放人体T细胞杀伤肿瘤的潜力。
[0004]抗PD
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1/PD
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L1疗法被用于黑素瘤等多种癌症治疗，延长了部分患者的生命，但是该疗法对高达60％的患者无效，其被证实与肿瘤微环境(tumor micro environment，TME)介导的免疫耐受密不可分。而转移性黑色素瘤中PD
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L1+细胞密度与CD8+T细胞密度显著相关，肿瘤细胞中PD
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L1的过度表达被认为是肿瘤微环境(TME)和肿瘤引流淋巴结中抑制抗肿瘤免疫的主要因素，提示TME内细胞表达PD
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L1的关键作用。靶向TME解除免疫抑制有利于恢复和重建人体正常抗肿瘤免疫防御能力，增强免疫治疗疗效。
[0005]肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor
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associated factor 6，TRAF6)，是肿瘤坏死因子受体相关因子家族的成员之一，最初发现于白细胞介素1(IL
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1)及CD40信号传导途径。作为E3泛素连接酶，TRAF6可以对其底物进行Lys63连接的多聚泛素化修饰，进而促进其底物激酶如TAK1和PKB(Akt)的活性，在先天和后天免疫、骨代谢以及淋巴结发育中发挥重要作用。虽然还有报道公开了RAF6与肿瘤关系的研究进展(李妙,周立军.TRAF6与肿瘤关系的研究进展[J].生物技术通报,2017,33(6):24
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31.)，然而目前关于TRAF6在肿瘤细胞PD
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L1的表达调控、免疫抑制中的作用，目前尚未见报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供TRAF6抑制剂在制备抑制肿瘤细胞表面PD
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L1表达的制剂中的应用。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤治疗药物中的应用。
[0008]本专利技术的第三个目的在于提供TRAF6抑制剂作为PD
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L1调节剂在制备肿瘤治疗药
物中的应用。
[0009]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
[0010]本专利技术通过分析GEO数据库中PD
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L1的高通量遗传文库筛选数据(GSE129968)和黑色素瘤基因芯片数据(GSE15605)，得出E3泛素酶TRAF6是潜在参与调控PD
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L1的分子。本专利技术研究表明，TRAF6能够正向调控PD
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L1；通过抑制TRAF6的表达，可抑制肿瘤细胞表面PD
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L1的表达，降低PD
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L1与T细胞表面PD
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1结合的免疫逃逸现象，促进T细胞进行正常的免疫功能，增强机体免疫，降低肿瘤进展，降低免疫耐受；将TRAF6抑制剂作为PD
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L1调节剂，可显著提高肿瘤免疫治疗效果，且起到与PD
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1单抗类似的疗效。因此，本专利技术提供关于TRAF6及TRAF6抑制剂的以下用途：
[0011]TRAF6在调控PD
‑
L1表达中的应用；具体为TRAF6正向调控PD
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L1的表达；更具体为TRAF6正向调控肿瘤细胞表面PD
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L1的表达。
[0012]TRAF6在制备调控PD
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L1表达的制剂中的应用；包括制备PD
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L1表达促进剂或PD
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L1表达抑制剂。
[0013]TRAF6抑制剂在制备抑制肿瘤细胞表面PD
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L1表达的制剂中的应用。所述TRAF6抑制剂包含抑制TRAF6表达的化合物、RNA干扰的分子或与抗TRAF6的特异性单抗或者多抗。
[0014]TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤治疗药物中的应用，所述TRAF6抑制剂可抑制黑色素瘤细胞表面PD
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L1的表达，降低PD
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L1与T细胞表面PD
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1结合的免疫逃逸现象，促进T细胞进行正常的免疫功能，增强机体免疫，降低肿瘤进展。
[0015]TRAF6抑制剂作为PD
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L1调节剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。
[0016]优选地，所述TRAF6抑制剂为临床用药硼替佐米或抑制TRAF6表达的shRNA。
[0017]优选地，硼替佐米抑制肿瘤细胞表面PD
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L1表达的最佳浓度和时间为为30nM和12h；硼替佐米可以有效抑制TRAF6表达以及PD
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L1的表达。
[0018]优选地，硼替佐米作为PD
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L1调节剂的使用浓度为0.2mg/kg。
[0019]优选地，所述肿瘤为黑色素瘤。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0021]本专利技术通过研究表明，TRAF6能够正向调控肿瘤细胞表面PD
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L1的表达；通过抑制TRAF6的表达，可抑制肿瘤细胞表面PD
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L1的表达，下调肿瘤内源性PD
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L1，降低PD
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L1与T细胞表面PD
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1结合的免疫逃逸现象，促进T细胞进行正常的免疫功能，增强机体免疫，降低肿瘤进展，降低免疫耐受；将TRAF6抑制剂作为PD
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L1调节剂，可显著提高肿瘤免疫治疗效果，且起到与PD
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1单抗类似的疗效。因此，TRAF6有望成为黑色素瘤免疫治疗与PD<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TRAF6在调控PD
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L1表达中的应用。2.TRAF6在制备调控PD
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L1表达的制剂中的应用。3.TRAF6抑制剂在制备抑制肿瘤细胞表面PD
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L1表达的制剂中的应用。4.TRAF6抑制剂在制备黑色素瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述TRAF6抑制剂可抑制黑色素瘤细胞表面PD
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L1的表达，降低PD
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L1与T细胞表面PD
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1结合的免疫逃逸现象，促进T细胞进行正常的...

【专利技术属性】
技术研发人员：程芳，杨欣蕊，陈红波，刘晓燕，王凌璐，奚丽芳，韩雨航，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：