eIF3I-PDL1-IRS4轴在制备难治性溃疡药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及eIF3I

【技术实现步骤摘要】
eIF3I
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PDL1
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IRS4轴在制备难治性溃疡药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地说，涉及eIF3I
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PDL1
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IRS4轴在制备难治性溃疡药物中的应用。

技术介绍

[0002]皮肤是人体与环境接触最多的器官，并直接暴露在周围环境中，具有感觉和免疫保护等功能，同时也易受伤及感染。糖尿病、血管疾病和老年患者的伤口愈合能力减弱。随着糖尿病人口的增长，糖尿病溃疡(DU)对医疗费用的影响愈发重大。糖尿病溃疡是糖尿病的一种并发症，多发于患者脚部，因此又称为糖尿病足。长期糖尿病的患者，常有血管的病变及末稍神经炎的并发症。此类病人趾端的感觉因为神经炎的关系，常常丧失知觉，因此经常会碰撞至流血而仍不自知。此类的趾端或下肢的伤口再加上末梢血管的病变和胶原蛋白不正常，非常不容易愈合，而往往演变成慢性溃疡。DU的主要病理表现为：再上皮化进程受阻；慢性炎症和血管生成受损；神经病变。
[0003]DU难愈合的具体机制目前尚不清楚，且缺乏针对DU的有效治疗策略。角质形成细胞(KC)通过产生细胞因子和趋化因子与成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞类型相互作用，对伤口愈合起重要作用。促进角质形成细胞介导的上皮化进程，缓解慢性炎症，对于克服难治性伤口缺损是至关重要的。
[0004]细胞程序性死亡配体1(Programmed cell death 1ligand 1，PDL1)是一种易受促炎因子诱导的跨膜蛋白，常见于KC基底膜。有文献报道外用PDL1可以促进小鼠伤口愈合，这与改善持续性炎症有关。机制上，转化生长因子
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β(TGF
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β)诱导成纤维细胞表达PDL1，抑制T淋巴细胞增殖及促进成纤维细胞增殖。另有中国专利文献CN111724903A公开了将PDL1作为免疫标记测试受试者胃癌预后，中国专利文献CN110402892A公开了一种将PDL1作为靶点敲除后建立自发胰腺癌小鼠模型的方法。胰岛素受体底物4(Insulin receptor substrate
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4，IRS4)是一种与多种酪氨酸激酶受体相互作用的信号传递器，它能增强IGF
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1的表达，并将信号从胰岛素或相关受体诱导到下游效应器。胰岛素受体底物4(IRS4)是癌细胞中细胞迁移和侵袭的主要调节因子。此外，IRS4可以通过泛素化促进成肌细胞中Smad1的降解。然而，外源性PDL1是否能促进糖尿病溃疡愈合，PDL1、IRS4在糖尿病溃疡发病中的功能尚不清楚。
[0005]真核细胞起始因子3I(eukaryotic initiation factor 3I，eIF3I)可以通过发送细胞信息来促进肿瘤的进展。此外，eIF3I最初被鉴定为TGF
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β2Ⅱ受体相互作用蛋白，负向调节TGF
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β信号通路。eIF3I是细胞生物学过程(包括细胞分化、生长周期、增殖和侵袭)的调节器，并改善血管生成。然而，eIF3I愈创的功能尚不清楚。
[0006]目前血小板衍生生长因子PDGF
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BB是FDA批准唯一用于慢性伤口治疗的药物，但是售价高昂，且长期使用有潜在的致癌风险；其他生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)疗效有限。因此开发新的慢性伤口治疗的药物是非常必要的。而目前未见eIF3I
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PDL1
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IRS4轴治疗难治性溃疡的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供eIF3I
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PDL1
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IRS4轴在制备难治性溃疡药物中的应用。
[0008]第一方面，提供PDL1或其上调剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。
[0009]在一个优选例中，所述难治性溃疡为糖尿病溃疡。
[0010]在本专利技术的另一方面，提供IRS4或其抑制剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。
[0011]在一个优选例中，所述难治性溃疡为糖尿病溃疡。
[0012]在本专利技术的另一方面，提供eIF3I或其上调剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。
[0013]在一个优选例中，所述难治性溃疡为糖尿病溃疡。。
[0014]在本专利技术的另一方面，提供一种防治糖尿病溃疡的药物组合物，所述的药物组合物以细胞程序性死亡配体1(PDL1)或其上调剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
[0015]在一个优选例中，所述药物组合物的剂型为外用剂型或内用剂型。
[0016]更优选地，所述药物组合物的剂型为贴剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、涂膜剂、巴布剂、喷雾剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液或注射液。
[0017]在本专利技术的另一方面，提供一种防治糖尿病溃疡的药物组合物，所述的药物组合物以IRS4或其抑制剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
[0018]在一个优选例中，所述药物组合物的剂型为外用剂型或内用剂型。
[0019]更优选地，所述药物组合物的剂型为贴剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、涂膜剂、巴布剂、喷雾剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液或注射液。
[0020]在本专利技术的另一方面，提供一种防治糖尿病溃疡的药物组合物，所述的药物组合物以eIF3I或其上调剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
[0021]在一个优选例中，所述药物组合物的剂型为外用剂型或内用剂型。
[0022]更优选地，所述药物组合物的剂型为贴剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、涂膜剂、巴布剂、喷雾剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液或注射液。
[0023]在本专利技术的另一方面，提供细胞程序性死亡配体1(PDL1)、IRS4或eIF3I作为靶点在筛选制备防治糖尿病溃疡及防治糖尿病溃疡创面炎症药物中的应用。
[0024]本专利技术优点在于：
[0025]1、本专利技术实验证明，使用细胞PDL1蛋白治疗糖尿病溃疡(DU)伤口，发现愈合和再上皮化的速度比碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)治疗后更快。此外，过表达PDL1可以促进人角质形成细胞系HaCaT细胞的增殖/迁移，减轻炎症反应。这些结果表明，在未愈合的DU治疗中，PDL1比bFGF具有更好的促进上皮化和抗炎作用。并且，PDL1在体内和体外都可以通过减少持续的炎症和促进KC的增殖与迁移来克服DU的伤口愈合缺陷。目前用于慢性伤口治疗的药物，血小板衍生生长因子(PDGF
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BB)价格昂贵，长期使用有潜在致癌风险，成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)疗效有限。PDL1在治疗糖尿病溃疡创口时，不仅疗效显著，并且能明显缓解炎症反应，经过毒理实验检测，无明显安全性问题。
[0026]2、通过转录谱分析，确定了胰岛素受体底物4(IRS4)为PDL1下调最明显的下游效应因子。在DU创面中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PDL1或其上调剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。2.IRS4或其抑制剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。3.eIF3I或其上调剂在制备治疗难治性溃疡或损伤后慢性炎症的药物中的应用。4.根据权利要求1
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3任一所述的应用，其特征在于，所述难治性溃疡为糖尿病溃疡。5.一种防治糖尿病溃疡的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以PDL1或其上调剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。6.一种防治糖尿病溃疡的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以IRS4或其抑制剂为活性成分，并进一步...

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，蒯仂，茹意，向延卫，陈启龙，罗楹，宋建坤，朱全刚，朱聪聪，江静斯，李欣，张颖，张展，周蜜，
申请(专利权)人：上海市皮肤病医院，
类型：发明
国别省市：