缓释颗粒及其生产方法技术

本发明专利技术的名称为缓释颗粒及其生产方法。提供了缓释颗粒，各缓释颗粒包括基体材料和生理活性物质，其中缓释颗粒的表面积与缓释颗粒的体积的比为0.6以下。体积的比为0.6以下。

【技术实现步骤摘要】
缓释颗粒及其生产方法


本公开涉及缓释颗粒及其生产方法。

技术介绍

可在体内逐渐释放生理活性物质如药物并且允许被吸收的缓释(持续释放，sustanied
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release)药物制剂已被开发。防止初始爆发和控制使生理活性物质在给予后以恒定速度释放对于缓释药物制剂是非常重要的。初始爆发是大量生理活性物质在机体内给予后几小时内溶解的现象。当生理活性物质溶解量由于初始爆发而很大时，机体可受生理活性物质的副作用不利影响，或可能难以控制生理活性物质的适当给予周期。因此，已有各种防止初始爆发的尝试。例如，提出了这样的微球：其中控制使用的生理活性物质类型和用量，使用的基体材料的类型、用量和性质，和微球的重均粒径(参见，例如，日本专利号5423003)。

技术实现思路

根据本公开的一方面，各缓释颗粒包括生理活性物质和基体材料。缓释颗粒的表面积与缓释颗粒的体积的比为0.6以下。附图描述图1是示例液柱共振液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图；图2是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图；图3是示例用于生产颗粒的设备的另一实例的示意图；图4A是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图，其中该设备可赋予不良溶剂流至液滴喷射单元的喷射区域；图4B是包括图4A的液滴喷射单元的部分(虚线标注部分)的放大视图；图5是示例包括良好溶剂去除单元的用于生产颗粒的设备的示意图，该良好溶剂去除单元被配置以去除良好溶剂；图6是描绘的图通过第二实施方式的方法生产的颗粒的粒度分布和通过喷雾干燥生产的的颗粒的粒度分布的一个实例；图7是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图；图8是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图；以及图9是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的另一实例的示意性横截面图。
具体实施方式
(缓释颗粒)本公开的缓释颗粒各自包括基体材料和生理活性物质。缓释颗粒的表面积与缓释
颗粒的体积的比为0.6以下。缓释颗粒可按需进一步包括其他材料。本公开的一个目标是提供可防止初始爆发并且具有适于药物的优越缓释性能等的缓释颗粒。本公开可提供可防止初始爆发并且具有适于药物的优越缓释性能等的缓释颗粒。本专利技术人已对缓释颗粒作出研究。由此，本专利技术人发现了以下见解。在本领域中，颗粒的形状特征基于诸如体积平均粒径和重均粒径的指数来判断。然而，精细颗粒(体积平均粒径为5.0μm以下的颗粒)量，作为引起初始爆发的主要因素，不能容易由这种指数代表，因此存在这样的问题：不能够了解所获得的(大量)颗粒中包括多少精细颗粒。本专利技术人已发现，颗粒的表面积与颗粒的初始爆发以及颗粒的尺寸相关。由于本公开的缓释颗粒的(表面积/体积)比为0.6以下，缓释颗粒不包括精细颗粒，并且可实现缓释并抑制初始爆发。在本说明书中，术语“颗粒”可还称为“微胶囊”或“微粒”。本公开的颗粒各自包括至少一种基体材料，和具有生物活性的生理活性物质，并且可进一步按需包括其他材料。生理活性物质没有具体限制，只要生理活性物质在体内呈现一些生物活性。作为优选的实施方式，生理活性物质具有以下特征：其生物活性通过化学或物理刺激如加热、冷却、振荡和pH变化而改变。在本说明书中，术语“颗粒”意为一组包括基体材料和生理活性物质的颗粒状组合物，除非另有说明。本公开的颗粒是经长时间段持续释放药物的缓释颗粒。在本说明书中，术语“基体材料”意为颗粒中包括的组分，并且是作为构成各颗粒的基体的材料。在本说明书中，术语“生理活性物质”意为用于对活物呈现生理效果的活性成分。生理活性物质的实例包括：低分子量化合物，如药物化合物，可食用化合物，和化妆品化合物；和大分子化合物包括生物聚合物，如蛋白质(例如，抗体和酶)和核酸(例如，DNA和RNA)。此外，术语“生理效果”意为在目标位点呈现的由于生理活性物质的生物活性而获得的效果，并且其实例包括对生物体、组织、细胞、蛋白质、DNA、RNA等的定量和/或定性改变或影响。此外，术语“生物活性”意为，生理活性物质作用以改变或影响目标位点(例如，目标组织)。例如，目标位点优选地是存在于细胞表面上或细胞内的受体等。在这种情况下，信号通过生物活性(即生理活性物质与具体受体的结合)被传送至细胞，并且因此呈现生理效果。生理活性物质可以是在体内通过酶转变为成熟形式并且以成熟形式键合至具体受体从而呈现生理效果的物质。在这种情况下，转变为成熟形式前的物质也被包括在生理活性物质的范围内。生理活性物质可以是由活生物体(人类或人类以外的生物)产生的物质或人工合成的物质。本公开的颗粒的特征性物理性质的实例包括表面积与体积的(表面积/体积)比、粒度分布和粒径。
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表面积/体积
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本公开的缓释颗粒的(表面积/体积)比为0.6以下，优选0.5以下，更优选0.3以下。当(表面积/体积)比为0.6以下时，缓释颗粒不包括精细颗粒，并且可抑制初始爆发。
(表面积/体积)比的计算方法的实例包括利用光纤颗粒分析仪(FPAR
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1000，可得自Otsuka Electronic Co.，Ltd.)根据动态光散射法的测量方法，和根据下式利用通过激光散射粒度分布分析仪(LA
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960，可得自HORIBA，Ltd.)获得的数均粒径Dn确定的表面积和体积来计算该比的方法。(表面积/体积)比通过以下方程式来计算。表面积/体积＝(数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和)/(数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和)数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和通过以下方程式来计算。数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和＝(直径与颗粒数均粒径Dn相同的各等效球体的表面积
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丰度比)之和数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和通过以下方程式来计算。数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和＝(直径与颗粒数均粒径Dn相同的各等效球体的体积
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丰度比)之和作为上述装置的测量样品，使用通过以下制备的分散液：添加0.1g DRIWEL K(DRIWEL，可得自FUJIFILM Corporation)和5.0g水至0.003g样品颗粒，并通过超声波将混合物分散3分钟。
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测量条件
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透过率(R)：85％至95％透过率(B)：70％至90％算法选择：标准模式
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粒度分布
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本公开的颗粒优选地具有窄粒度分布。代表粒度分布宽度的指数的具体实例包括相对跨度因子(Relative Span Factor,R.S.F)和体积平均粒径(Dv)与数均粒径(Dn)的(Dv/Dn)比。例如，R.S.F.优选地在0<(R.S.F)≤1.2的范围内，并且Dv/Dn比优选是1.00以上但1.50以下。当粒度分布处于上述范围内时，粗颗粒相对于目标粒度的比率小。因此，通过过滤进行的过滤除菌可在颗粒被添加至药物组合物时简单而有效地进行，而没有颗粒堵塞除菌过滤器，并且需要在使用前通过过滤除菌。此外，由于颗粒尺寸是均匀的，各颗粒的生理活性物质量和基体材料量以及各本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.缓释颗粒，各缓释颗粒包含：基体材料；以及生理活性物质，其中所述缓释颗粒的表面积与所述缓释颗粒的体积的比为0.6以下。2.根据权利要求1所述的缓释颗粒，其中所述缓释颗粒的数均粒径为1μm以上但50μm以下，并且所述缓释颗粒的相对跨度因子R.S.F为1.0以下。3.根据权利要求1或2所述的缓释颗粒，其中所述基体材料包括可生物降解树脂。4.根据权利要求3所述的缓释颗粒，其中所述可生物降解树脂包括聚乳酸，或聚乳酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：森永匡彦，森谷树，
申请(专利权)人：株式会社理光，
类型：发明
国别省市：