一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。所述微粒包含双羟萘酸加兰他敏、丙交酯-乙交酯共聚物、弱碱性添加剂，然后采用热熔挤出联用低温粉碎技术制备。与现有技术相比，本发明专利技术所制备的微粒突释小、药物释放充分、水分含量低、制备工艺简单、产品收率和包封率高、适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物缓释制剂的
，具体涉及一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer's desease,AD)是老年人的一种进行性发展的神经系统退行性疾病。近年，随着人口老龄化发展进程的加快，AD的发病率显著上升。加兰他敏为第二代竞争性AchE抑制剂，对神经元AchE具有高度特异性，于2001年2月被FDA批准用于治疗轻、中度AD患者，目前已成为治疗老年性痴呆的首选药物。
[0003]加兰他敏在空气中不稳定，通常制成氢溴酸盐，由于其生物半衰期较短，市售剂型给药较为频繁：氢溴酸加兰他敏片(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏分散片(4mg，2次/Day)、氢溴酸加兰他敏胶囊(5mg，4次/Day)、氢溴酸加兰他敏口服溶液(10mg/mL，2次/Day)；氢溴酸加兰他敏缓释片实现了24小时的缓释周期，但是由于AD需要长期治疗，患者的记忆力衰退，现有的口服剂型，经常出现漏服或多服的现象，造成血药浓度波动大，恶心、呕吐、腹泻等外周胆碱能神经兴奋所致的不良反应明显，治疗顺应性差，达不到理想的治疗效果。
[0004]长效缓释制剂是一种高端创新剂型，主药分子随着载体材料在给药部位的降解，缓慢地释放出来，经吸收进入血液循环，并且可根据材料的分子量、聚合度等因素来控制药物释放速度，达到长效、控释的给药目的，显著降低了给药频率，提高了患者的治疗顺应性。CN101703482B公开了一种振动喷嘴法结合乳化法(O/W)-溶剂挥发法制备加兰他敏长效缓释注射微球组合物，药物释放周期可长达一个月。该方法的优点是能够集中控制微球的粒径，但存在如下缺点：(1)O/W乳化-溶剂挥发法的微球制备工艺，适合脂溶性药物的微球包封。氢溴酸加兰他敏具有一定的水溶性，需要将其进行中和转化成自由碱作为原料，但碱基加兰他敏在空气中不稳定，易氧化降解，需-20℃低温、充氮隔氧保存，这对于生产应用极为不便；加兰他敏自由碱水溶性较高，导致微球包封率偏低，简单地采用提高油相PLGA浓度的措施，油相黏度过高，粘附损失大。(2)振动喷嘴法的关键控制环节是喷嘴的大小，振动频率、油相流速等参数选择。制备过程中，参数略有偏离，易产生喷嘴堵塞、微球粘连成团等现象，为微球的制备过程增加了较大的难度系数，不利于工艺的放大应用。
[0005]申请号为201811437827.3与201811437836.2的专利文献公开了一种双羟萘酸加兰他敏；相对于氢溴酸加兰他敏，双羟萘酸加兰他敏具有以下优点：显著降低水中溶解度、较低的吸附性、较好的压片成型性、无苦涩味，较好的稳定性，但具有一定引湿性，尚未应用于长效缓释注射剂的研发。

技术实现思路

[0006]鉴于AD患者用药现状、所面临的问题及以水溶性氢溴酸盐为原料制备缓释制剂存在的不足，本专利技术的目的在于提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒及其制备方法。该缓释微粒以双羟萘酸加兰他敏为原料药，采用熔融挤出工艺制备，微粒产品水分含量
低，且通过添加弱碱性添加剂，使药物充分释放的同时避免了突释问题，微粒产品载药量包封率高，粒径分布窄，释放周期20～50天，制备方法简单、易行、绿色环保、适合工业化生产。
[0007]为实现本专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，包括：双羟萘酸加兰他敏、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、弱碱性添加剂。
[0009]优选地，所述弱碱性添加剂为葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种。
[0010]优选地，各组分所占质量百分比为：双羟萘酸加兰他敏9.98％～50％，PLGA50％～89.92％，弱碱性添加剂0.1％～1.2％；更优选地，所述弱碱性添加剂的质量百分比为0.3％～0.8％。
[0011]优选地，所述PLGA中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为85～50:15～50，PLGA的重均分子量(M
w
)为25000～80000道尔顿。
[0012]优选地，所述注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的粒径范围为50～180μm；更优选为60～160μm。
[0013]本专利技术提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒的制备方法，采用熔融挤出联用低温粉碎的技术，制备所述微粒，具体包括如下步骤：
[0014]a.混合：将PLGA、双羟萘酸加兰他敏与弱碱性添加剂使用三维混合机混匀得混合物；
[0015]b.熔融、挤出：将步骤a所得混合物加入熔融挤出机的料斗喂料，混合物在传输区加热后被传输至混合区，经混合形成均一的熔融状物，在脱气区去除熔融物中混入的气泡，在挤出区挤出，冷却挤出物；
[0016]c.粉碎：将步骤b所得挤出物置于球磨机中，-15℃～-5℃低温粉碎，过筛，收集微粒；
[0017]d.将步骤c所得微粒分装于西林瓶中，压塞，轧盖，辐照灭菌，包装即得。
[0018]优选地，步骤b中熔融挤出机各区的温度设定为：喂料温度20～30℃，传输区温度100～130℃，混合区温度120～180℃，挤出区温度120～180℃；进一步优选地，混合区温度为140～160℃，挤出区温度140～160℃。
[0019]与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果如下：
[0020](1)本专利技术提供了一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，配方中的弱碱性添加剂不仅可以中和载体PLGA降解过程中产生的酸性物质，缓解注射部位的疼痛感，还可以提高双羟萘酸加兰他敏的释放速度，促进药物释放，药物累计释放量高达90％，且无明显突释。
[0021](2)双羟萘酸加兰他敏具有一定的引湿性，本专利技术采用熔融挤出工艺，在混合区特定温度条件下均匀混合，消除了外界环境中湿度对物料的影响，微粒含水量低。
[0022](3)混合机、熔融挤出机与球磨机设备占地面积小，不需要设计配药罐与传输管路，易实现在线灭菌，更好地保证了产品的无菌生产水平。此外，制备过程中不需要加入有机溶剂，亦无需冷冻干燥处理，工艺简单、产品收率、载药量高。
附图说明
[0023]图1.实施例1-5与对比例1的体外释放曲线。
[0024]图2.实施例6-11与对比例1-4的体外释放曲线。
具体实施方式
[0025]下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。
[0026]双羟萘酸加兰他敏的制备方法：
[0027]将氢溴酸加兰他敏1.14g溶于25mL二甲亚砜中，滴加含1.41g帕莫酸的二甲亚砜溶液100mL，滴毕，25℃搅拌反应6h；反应结束后将反应液冷却至0～5℃并在该温度下静置24h，真空抽滤，50℃真空干燥12h，得淡黄色粉末即为双羟萘酸加兰他敏，收率为78.55％，纯度为99.91％。其他所用原料、试剂均市售可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，包括：双羟萘酸加兰他敏、丙交酯-乙交酯共聚物、弱碱性添加剂。2.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述弱碱性添加剂选自葡甲胺、精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种。3.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，各组分所占质量百分比为：双羟萘酸加兰他敏9.98％～50％，丙交酯-乙交酯共聚物50％～89.92％，弱碱性添加剂0.1％～1.2％。4.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述弱碱性添加剂的质量百分比为0.3％～0.8％。5.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯单元和乙交酯单元的摩尔比为85～50:15～50。6.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为25000～80000道尔顿。7.根据权利要求1所述的注射用双羟萘酸加兰他敏缓释微粒，其特征在于，所述微粒粒径为50～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，杜丽平，高西蒙，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：